吉非替尼的合成工藝改進*

謝良輝， 歐陽貴平

(貴州大學 精細化工研究開發中心，貴州 貴陽 550025)

吉非替尼[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(1)，商品名為易瑞沙(Iressa)]是英國阿斯利康公司開發的一種選擇性的表皮生長因子受體(EGHR)——蛋白酪氨酸激酶抑制劑，為低相對分子質量苯胺喹唑啉的衍生物，口服有活性，可以阻斷與腫瘤細胞繁殖、生存、轉移以及與腫瘤發展相關信息的傳遞。2003年獲FDA批準在美國上市，用于治療非小細胞性肺癌，目前已在30多個國家獲準使用，2005年2月在我國上市[1]。

1的合成， 文獻[2～7]方法均以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(2)為原料，先與N-(3-氯丙基)嗎啉(3)縮合，然后依次經過醛基轉化為氰基、硝化、還原、與3-氯-4-氟苯胺環合制得1(Scheme 1)，總收率約41.3%[7]。

本文采用Scheme 1路線合成1，但對其合成工藝作了兩點改進：(1)在3的合成中，文獻[ 6]方法用嗎啉和3,4-溴氯丙烷在甲苯中反應20 h，存在反應時間長、產率底、毒性大等缺點；本文參考文獻[8]方法改用THF作溶劑，在鋅粉的催化下于室溫反應制得3，收率98%；(2)在3-(3-嗎啉基丙氧基)-4-甲氧基苯甲氰(5)的合成中，文獻[7]先將3-(3-嗎啉基丙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(4)與吡啶、甲醇和鹽酸羥胺混合，回流反應1 h得4-甲氧基-3-(3-嗎啉基丙氧基)苯甲醛肟，然后與乙酸乙酯于110 ℃反應3 h得5；本文參考文獻[9]方法將4與甲酸、鹽酸羥胺混合，回流反應1 h得5，操作簡單，且收率高(97%)。

Scheme1

改進后的合成路線具有反應條件溫和、操作簡單易行、收率高(約50%)、純度好等優點,適合工業化生產。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數字熔點儀;JEOL ECX-500型超導核磁共振譜儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Agilent LC/MSD型液質聯用(LC-MS);Vario EL型元素分析儀。

所用試劑均為化學純。

1．2 合成

(1) 3的合成

在反應瓶中依次加入鋅粉6.5 g(0.1 mol),嗎啉10 g(0.1 mol), 1-溴-3-氯丙烷15 g(0.1 mmol)及THF 100 mL，攪拌下于25 ℃反應1 h。過濾，濾餅用乙醚(3×100 mL)洗滌。合并濾液和洗液，依次用10%NaHCO3100 mL， H2O(2×100 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色液體3，收率98%。

(2) 4的合成

在反應瓶中依次加入2 15.2 g(0.1 mol)， K2CO327 g(0.2 mol)及DMF 90 mL，攪拌下加入3 23 g(0.12 mol)，于100 ℃反應3 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅倒入水中，用CH2Cl2(3×25 mL)萃取，合并萃取液，減壓蒸除溶劑得棕色液體4 26.5 g,收率95%。

(3) 5的合成

在反應瓶中依次加入4 27.9 g(0.1 mol), 95%～98%HCO2H 100 g及NH2OH·HCl 9.0 g(0.13 mol)，攪拌下回流反應30 min。冷卻至室溫，用冰水(600 mL)稀釋后用5%NaOH調至pH 7。用CH2Cl2(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得棕黃色液體5，收率97%。

(4)2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基丙氧基)-苯甲氰(6)的合成

在反應瓶中加入70%HNO310 mL(0.15 mol),攪拌下于45 ℃～50 ℃緩慢滴加5 2.8 g(0.01 mol)的AcOH (50 mL)溶液(8 h)。倒入冰水中，用氨水調至pH 8；過濾，濾餅干燥得黃色固體6，收率81%。

(5) 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基丙氧基)-苯甲氰(7)的合成

將6 32 g(0.1 mol)溶于水(500 mL)中，攪拌下加入Na2S2O458.5 g(0.33 mol)，攪拌使其成懸濁液。于50 ℃反應2.5 h后升溫至70 ℃；于3 h內緩慢加入25%HCl 150 mL；反應液冷卻后用50%NaOH(150 mL)調至pH 10;倒入CH2Cl2(150 mL)中，分液；有機層用水(2×20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌；減壓蒸除溶劑得棕褐色液體7，收率95%。

(6) 1的合成

在反應瓶中依次加入7 2.9 g(10 mmol),甲苯25 mL, AcOH 0.3 mL及DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛)1．4 g(12 mmol),攪拌下于105 ℃反應3 h(在反應中用分水器收集甲醇)。冷卻至室溫，減壓蒸除甲苯得棕色液體8。

在反應瓶中加入8 3.5 g(10 mmol)， AcOH 35 mL及3-氯-4-氟苯氨1.7 g(12 mmol),攪拌下于125 ℃～130 ℃反應3 h。冷卻至室溫，倒入冰水中，用NH3水調至pH 9后加乙酸乙酯10 mL，攪拌1 h，過濾得粗品。于20 ℃將粗品加入濃HCl(10 mL)的甲醇(40 mL)溶液中，充分攪拌使其成白色懸濁液;過濾，濾餅用冷的MeOH(4 mL)洗滌后置水(50 mL)中攪拌1 h;冷卻至5 ℃，過濾，濾餅用冰水(5 mL)洗滌得白色固體；再將固體置于水中攪拌，用NH3水調至pH 8后過濾，于50 ℃干燥得白色固體1，收率70%， m．p．193 ℃～195 ℃(41.3%, 193 ℃～195 ℃[7])；1H NMRδ： 1.99～2.02(t, 2H), 2.42～2.51(d, 6H), 3.59(s, 4H), 3.94(s, 3H), 4.19(s, 2H), 7.21(s, 1H), 7.43～7.47(t, 1H), 7.79～7.82(d,J=5.4 Hz, 2H), 8.12～8.13(d,J=8.2 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 9.58(s, 1H); MSm/z: 447.2[M+1], 128, 100； Anal.calcd for C22H24N4O3ClF: C 59.19， H 5.38， N 12.5 5; found C 59.17, H 5.21, N 12.33。

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