拉科酰胺的合成工藝改進*

陳一芬， 王 超， 禹艷坤， 冀亞飛

(華東理工大學 藥學院，上海 200237)

拉科酰胺[(2R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺，1]于2008年9月獲歐盟批準上市，是德國Schwarz BioSciences公司研發的治療癲癇和神經性疼痛的藥物。1是一種新型NMDA受體甘氨酸位點結合拮抗劑，屬于新一類功能性氨基酸，為具有全新雙重作用機制的抗驚厥藥物。它可選擇性促進鈉離子通道慢失活和調節CRMP-2。而CRMP-2可能減慢甚至阻止癲癇發展以及減輕糖尿病神經性疼痛[1]。臨床研究表明，1可減少驚厥14.4%，與其它抗驚厥藥相比耐受性更好[2]。

目前1的合成路線主要有兩條[3～6]：(1)以絲氨酸為起始原料，先與芐胺進行酰胺化，后進行羥基的甲基化，再進行胺基的乙酰化[3,4]。這是一條藥物化學合成路線，不僅使用昂貴的化學試劑，而且副產物多，產物難以純化，不具有規模化應用價值。(2)以N-Cbz-D-絲氨酸或N-Boc-D-絲氨酸(2)為原料，先進行O-甲基化作用，再與芐胺形成酰胺，再經脫保護、N-乙?；铣?[5,6]。文獻[5]方法中O-甲基化試劑碘甲烷/氧化銀會引起部分產物的外消旋化作用，且消旋體不易除去。

Scheme1

鑒于此，文獻[6]提出兩組甲基化試劑：硫酸二甲酯/丁基鋰和硫酸二甲酯/氫氧化鈉，這兩組都得到很好的收率，但顯然硫酸二甲酯/氫氧化鈉甲基化體系[7]廉價、條件溫和，更適合規?；瘧?。

本文以文獻[6]的合成路線(Scheme 1)為基礎，對其關鍵中間體(R)-N-芐基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(4)的合成工藝進行改進，以三乙胺代替N-甲基嗎啉作為縛酸劑，以氯甲酸異丙酯代替DCC為縮合劑，有效降低了合成成本。該方法總收率達76.0%，高于文獻[6]收率(69.8%)，簡化了操作，降低生產成本，適應規?；a。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點儀(溫度計未校正)；德國Bruker AVANCE 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；英國LC/TOP MS型質譜儀。

所用試劑均為市售化學純或分析純。

1．2 合成

(1) (R)-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(3)的合成

在反應瓶中加入2 8.2 g(40 mmol )，相轉移催化劑四丁基溴化銨0.52 g(1.6 mmol)和甲苯42 mL，攪拌下于10 ℃～15 ℃緩慢滴加20%NaOH溶液6.6 mL(約10 min)，于15 ℃反應30 min。加入硫酸二甲酯15.2 mL(160 mmol)，于15 ℃滴加50%NaOH溶液9.4 mL(約30 min),反應2 h。加水15 mL，分液，水相用50%檸檬酸調至pH 3，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥過夜；濃縮至體積約30 mL得溶液A，直接用于下步反應。

(2)4的合成

在反應瓶中加入溶液A，冷卻至-5 ℃后加入氯甲酸異丙酯5.2 mL(40 mmol)，攪拌下于-5 ℃緩慢滴加三乙胺5.6 mL(40 mmol )，滴畢(約30 min)，于-5 反應30 min后滴加芐胺4.4 mL(40 mmol )的二氯甲烷(10 mL)溶液，滴畢(約10 min)，自然升溫至15 ℃反應3 h。反應液依次用水30 mL, 1 mol·L-1鹽酸30 mL, 8%碳酸氫鈉溶液30 mL及水30 mL洗滌，濃縮至體積約為30 mL得溶液B，直接用于下步反應。

4的純化：將反應液蒸干得油狀物，用混合溶劑[V(甲苯)/V(石油醚)=1/1]重結晶得白色固體4， m．p．138 ℃～139 ℃(138.1 ℃～139.4 ℃[8])； EI-MSm/z(%): 309[M+1, 1.2], 252(74), 235(24), 91(100)。

(3) (R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(5)的合成

攪拌下低于35 ℃向溶液B中滴加36%～38%的濃鹽酸16.8 mL(約202 mmol)(45 min內)，于室溫反應1 h。分出水相，有機層用水10 mL萃取，合并水相，用10%NaOH調至pH 11后用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥過夜；濃縮至體積約為30 mL得溶液C，直接用于下步反應。

(4) 1的合成

2 結果與討論

文獻[6]方法以2代替文獻[5]方法中的N-Cbz-D-絲氨酸作為起始原料，可簡便地加酸脫除Boc保護基團，無須使用加氫脫除手段。

在4的合成中，本文用便宜的三乙胺代替N-甲基嗎啡啉[6]作為縛酸劑，有助于降低成本，同時不影響4的手性，不會對終產物1的比旋光度產生不良影響。同時發現，降低反應溫度至10 ℃[6]，可以避免雜質的產生，單步收率可提高至87.1%(78.0%[5])。再以廉價的氯甲酸異丙酯代替文獻[8]中昂貴的DCC作為活化縮合劑，后處理簡便，有利于收率提高，亦可大大降低原料成本。

在1的合成中，將乙?；磻獪囟冉档?0 ℃，亦可降低二次乙?；磻目赡苄?，減少雜質產生，從而提高反應收率。

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