新藥唑來膦酸鈉的合成工藝改進*

程傳玲， 汪 洋， 郝二軍， 徐桂清， 李 偉， 胡志國

(1. 鄭州輕工業學院 食品與生物工程學院，河南 鄭州 450002； 2． 商丘職業技術學院，河南 商丘 476000； 3. 河南師范大學 化學與環境科學學院，河南 新鄉 453002)

唑來膦酸鈉{[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]二膦酸單鈉鹽一水合物，1}是由瑞士諾華公司研發的咪唑雜環雙膦酸鹽，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，于2000年l0月在加拿大首次上市。隨后在歐盟、美國等80多個國家或地區獲得批準，商品名為Zometa，用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥(HCM)及多發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移[1～6]。該藥能有效治HCM,晚期腫瘤骨轉移和變形性骨炎，降低骨相關事件的發生，緩解癥狀，提高生活質量，還有望用于骨質疏松癥的治療。與其他同類藥物相比，1具有療效高、給藥劑量小、給藥方便、安全性較好等優點，也是目前FDA批準的唯一對實體瘤骨轉移有效的雙膦酸鹽藥物。目前雙膦酸鹽藥物在我國尚處在臨床應用的初始階段，但近幾年取得了突飛猛進的進展，市場應用前景廣闊。

文獻[4]曾對1的合成進行報道，但存在反應條件比較苛刻，有機溶劑(甲醇，氯仿和氯苯)殘留量容易超標，產率低，純度低，污染環境等缺點，不符合藥用標準，不利于工業化生產。近年來，室溫離子液體作為一種新型的環境友好反應介質，已在有機合成中得到廣泛應用[7]。與傳統的有機溶劑相比，離子液體具有蒸汽壓極低、不易燃燒、熱穩定性好、既可作反應介質又起催化作用、可循環再利用等諸多優點。

Scheme1

本文在文獻[1～6]方法的基礎上，以咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽(2)為原料，在[bmin]BF4離子液體中，通過與磷酸和三氯化磷縮合和水解反應制得唑來膦酸，再與氫氧化鈉成鹽合成了1(Scheme 1)，總收率60.0%，純度99．8%。該方法具有原料易得、操作簡便、收率高、純度高、環境友好等優點，符合藥品生產的要求，適合工業化生產，為藥物合成提供了一條綠色有效的合成新途徑。同時，離子液體所具有的能夠回收并重復使用的獨特性能，不僅解決了因排放帶來的環境污染問題，而且還避免了反應介質一次性消耗所造成的資源浪費，使得離子液體這一綠色反應介質符合現代制藥工業的要求。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Kofler型顯微熔點儀(溫度計未校正)；Bruker DPX-400 MHz型核磁共振儀(D2O為溶劑，TMS為內標)；美國BIO-RAD FTS-40型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；美國Agilent HP1100型組合式全自動高效液相色譜儀。 所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) [bmin]BF4的合成

在干燥的三頸瓶中加入N-甲基咪唑14.8 g(0.18 mol)和三氯乙烷80 mL，攪拌下滴加新蒸的正溴丁烷20.4 mL(0.19 mol)，滴畢(約30 min)，回流[(78±1) ℃]反應4 h～5 h。靜置分層，下層[bmim]Br用三氯乙烷(2×15 mL)洗滌,用水泵抽出殘余的三氯乙烷得棕紅色透明液體[bmim]Br。

在圓底單徑燒瓶中加入[bmim]Br 6.58 g(30 mmol)和水5 mL～10 mL，冰水浴冷卻，攪拌下于5 min內滴加30 mmol·L-1的NaBF4溶液[NaOH(1.2 g)+水10 mL+40%NaBF4(4.7 mL)]，滴畢，繼續攪拌10 min～20 min后倒入分液漏斗中，用二氯甲烷50 mL萃取，水層用二氯甲烷50 mL萃取，合并二氯甲烷層，用水(2×25 mL)洗滌，無水MgSO4干燥；常壓脫溶，殘余物為深黃色粘稠液體[bmim]BF4，置真空干燥箱中于90 ℃干燥10 h～12 h待用。

(2) 2的合成

在三口瓶中依次加入咪唑13.62 g(0.2 mol)和[bmim]BF4100 mL，攪拌下升溫至60 ℃(回流)，緩慢滴加氯乙酸乙酯24.51 g(0.2 mol)，滴畢(約2 h),回流反應16 h(TLC監測)。降至室溫，過濾，濾餅干燥得咪唑-1-基乙酸乙酯約24 g，無需精制，直接用于下一步反應。

在三口瓶中加入咪唑-1-基乙酸乙酯24 g和濃鹽酸34 mL(放熱升溫至85 ℃)，攪拌下回流反應10 h后再劇烈攪拌2 h;過濾，濾餅于80 ℃常壓鼓風干燥得白色固體2 約25.65 g，收率79.4%。

(3) 1的合成

在三口瓶中依次加入2 17.26 g(145 mmol)，攪拌下加入[bmim]BF440 mL和85%磷酸16 mL，于60 ℃滴加三氯化磷30 mL，滴畢(約4 h)，回流反應4 h。降溫至40 ℃，抽濾,濾餅倒入9 mol·L-1HCl 80 mL中,攪拌下回流反應6 h。趁熱過濾，濾餅加入9 mol·L-1HCl 80 mL中，重復上述操作。合并濾液，減壓蒸干得黃色油狀液體,加入混合溶劑[V(丙酮) ∶V(乙醇)=1 ∶1]240 mL，攪拌下析出固體，抽濾，濾餅用去離子水重結晶得白色固體唑來膦酸(3)，收率90.1%，純度>98.5%(HPLC，下同)。

在三頸中加入3 46.4 g(0.16 mol)的水(450 mL)溶液和氫氧化鈉5.6 g(0.10 mol)，攪拌下回流反應30 min。冷卻結晶，過濾，濾液濃縮一半得粗品，合并濾餅和粗品，用蒸餾水(410 mL)和異丙醇(60 mL)溶解后，用活性炭脫色；冷卻結晶，過濾，濾餅用水洗滌，于40 ℃～60 ℃干燥得142.4 g，收率85.0%，純度99.8%， m．p．239 ℃；1H NMRδ: 8.68(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.67(t, 2H); IRν: 3 485， 3 447(O-H)， 3 011(=C-H)， 2 830(C-H)， 1 643(C=C， C-N)， 1 459 (C-H), 1 406(C-N), 1 324(P=O), 1 094(P-O), 711, 671(P-C) cm-1。

2 結果與討論

2．1 1的合成條件優化

(1) 三氯化磷滴加速度對1收率的影響

反應條件同1．2(3)，考察三氯化磷的滴加速度對1收率的影響，結果見表1。由表1可見，滴加過快時，瞬間產生大量氣體，反應非常激烈，液體噴濺，溫度快速升高，造成產率低下。若是緩慢滴加，反應速度太慢，消耗時間太長。滴加時間為4 h時，產率最佳(90．1%)。

表 1 三氯化磷滴加速度對1收率的影響*Table 1 Effects of the titration rapid of PCl3 on yield of 1

*反應條件同1．2(3)

表 2 反應溫度對1收率的影響*Table 2 Effects of the reaction temperature on yield of 1

*三氯化磷滴加時間4 h,其余反應條件同1.2(3)

(2) 反應溫度對1收率的影響

三氯化磷滴加時間4 h,其余反應條件同1.2(3),考察2 與磷酸和三氯化磷縮合的反應溫度對1收率的影響，結果見表2。由表2可見，隨著溫度升高，產率逐漸增加，但當回流溫度較高時，收率卻呈下降趨勢。可能是由于三氯化磷分解所致。另外，溫度過高時，溶劑揮發和溶劑泄露損耗必然增加。回流溫度較低時，反應速率慢，反應不充分，故而收率低。最佳反應溫度為70 ℃左右。

由此可見，合成1的最佳反應條件為： 三氯化磷滴加時間為4 h,縮合反應溫度為70 ℃,其余反應條件同1.2(3)。

2．2 [bmim]BF4 重復使用次數對1收率的影響

所用反應介質能否回收并重復使用是“綠色化學”關注的重要內容。本文考查了[bmim]BF4的重復使用情況，結果見表3。由表3可見，[bmim]BF4經過5次使用后，收率才開始降低,說明[bmim]BF4可回收并有效地重復使用，且重復使用5次后性能仍然良好，它是一種可循環使用的綠色環保溶劑。

表 3 [bmim]BF4 重復使用次數對1收率的影響*Table 3 Effects of number of [bmim]BF4 reuse on the yield of 1

*三氯化磷滴加時間4 h,縮合反應溫度70 ℃,其余反應條件同1.2(3)

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