2,4-二取代嘧啶衍生物的合成*

毛偉煒, 歐陽貴平

(貴州大學(xué) 精細化工研究開發(fā)中心，貴州 貴陽 550025)

2-雜環(huán)取代-4-芳香胺基取代嘧啶類化合物在CDK(周期素依賴性激酶)抑制上表現(xiàn)出高活性。本文參考文獻[2]方法，以乙酰丙酮(3)為原料，溴化后與硫脲縮合成噻唑環(huán)(5); 5與DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛)反應(yīng)合成取代噻唑烯胺酮(6); 6與取代芳香胍(2a～2e)碳酸鹽縮合得到一系列2,4-二取代嘧啶衍生物(7a～7e, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和MS表征,其中7b～7e為新化合物。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點儀; JEOL ECX-500型超導(dǎo)核磁共振譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));IR Presting-21型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent LC/MSD型液質(zhì)聯(lián)用儀(LC-MS)。

單腈胺,50%水溶液,上海海曲化工有限公司;DMF-DMA, 99%,上海邦成化工有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)2a的合成(以2a為例)

在圓底燒瓶中加入無水乙醇6 mL，冰水浴冷卻，加入3-硝基苯胺(1a) 3.2 g(23 mmol),攪拌下緩慢滴加濃硝酸1.8 mL，滴畢，反應(yīng)30 min;加50%單腈胺5 mL,回流反應(yīng)18 h。倒入5%Na2CO3溶液(100 mL)中,攪拌均勻后靜置(24 h)析晶，抽濾，濾餅用5%Na2CO3溶液洗滌，CH2Cl2重結(jié)晶得黃色固體3-硝基苯胍碳酸鹽(2a·H2CO3) 3.75 g,收率79%。

3 45

CompabcdeR1HHHMeHR2HHHHClR3HClCF3HFR4NO2HHNO2H

Scheme1

用類似方法合成2b·H2CO3～2e·H2CO3。

(2) 3-溴乙酰丙酮(4)的合成[3]

在圓底燒瓶中加入3 6 mL(59 mmol),水36 mL和CCl436 mL，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加液溴3 mL的CCl4(24 mL)溶液(20 min內(nèi)),劇烈攪拌下反應(yīng)45 min。分液，下層用無水MgSO4干燥，低溫減壓蒸餾得淡黃色液體4(不穩(wěn)定，直接用于下一步)。

(3) 4-甲基-2-氨基-5-乙酰基噻唑(5)的合成

在三口燒瓶中加入甲醇60 mL和硫脲4.56 g，冰浴冷卻，加入吡啶1.7 mL，攪拌下滴加4，滴畢，反應(yīng)4 h(析出大量淡黃色固體)。倒入水(100 mL)中，用氨水調(diào)節(jié)pH至中性，靜置，抽濾，濾餅用水洗滌，晾干得米黃色固體55.6 g,收率82%。

(4)6的合成

在圓底燒瓶中加入55.6 g(360 mmol)和DMF-DMA 10 mL，攪拌下回流反應(yīng)8 h。冷卻，減壓蒸除溶劑，殘余物依次用石油醚(20 mL)和混合溶劑[2×20 mL,V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=3 ∶1]洗滌，干燥得橙黃色固體67.2 g,收率58%。

(5)7a～7e的合成(以7a為例)

在圓底燒瓶中加入62.7 g(10 mmol),2a·H2CO33.2 g(13 mmol), 固體NaOH 0.6 g和乙二醇單甲醚8 mL,攪拌下回流反應(yīng)24 h。減壓蒸干溶劑，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶1]分離得淡黃色固體4-(2-氨基-4-甲基噻唑)-2-(3-硝基苯胺基)嘧啶(7a)1.2 g。

用類似方法合成淡黃色粉末7b～7e。

7a: 收率46%, m.p.270 ℃～273 ℃;1H NMRδ: 2.50(s, 3H, CH3), 6.98(d, 1H, PyH), 7.61(d, 2H, ArH), 7.79(s, 1H, ArH), 8.10(d, 1H, ArH), 8.40(d, 1H, PyH), 8.82(bs, 2H, NH2), 9.12(s, 1H, NH); MSm/z: 329.07{[M+H]+}。

7b: 收率55%, m.p.293 ℃～295 ℃;1H NMRδ: 2.45(s, 3H, CH3),6.92(d, 1H, PyH), 7.32(d, 2H, ArH), 7.63(bs, 2H, NH2), 7.80(d, 2H, ArH), 8.35(d, H, PyH),9.62(s, 1H, NH); MSm/z: 315.59{[M+H]+}。

7c: 收率51%, m.p.265 ℃～268 ℃;1H NMRδ: 2.49(s, 3H, CH3), 6.96(d, 1H, ArH), 7.35(d, 2H, ArH), 7.87(d, 2H, ArH), 8.02(s, 2H, NH2), 8.39(d, H, ArH), 9.71(s, 1H, NH); MSm/z: 351.36{[M+H]+}。

7d: 收率40%, m.p.269 ℃～271 ℃;1H NMRδ: 2.39(s, 3H, CH3), 2.41(s, 3H, CH3), 6.94(d, 1H, ArH), 7.50(d, 1H, ArH), 7.87(bs, 2H, NH2), 7.91(d, 1H, ArH), 8.36(d, 1H, ArH), 8.56(s, 1H, ArH), 9.02(s, 1H, NH); MSm/z: 342.63{[M+H]+}。

7e: 收率57%, m.p.278 ℃～281 ℃;1H NMRδ: 2.40(s, 3H, CH3), 6.89(d, 1H, ArH), 7.27(d, 1H, ArH), 7.55(s, 1H, ArH), 7.58(bs, 2H, NH2), 8.13(d, 2H, ArH), 8.32(d, 1H, ArH), 9.64(s, 1H, NH); MSm/z: 335.89{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

制備芳香胍時，文獻[2]方法并沒有經(jīng)過成鹽處理，直接用乙醚萃取，制得的產(chǎn)物為惡臭味的粘狀物，不宜進行下一步操作。考慮到胍為有機強堿，本實驗用碳酸鈉溶液處理反應(yīng)液，可制得較為穩(wěn)定的固態(tài)芳香胍碳酸鹽，對于最終產(chǎn)物的合成沒有影響。

文獻[2]方法以3-氯乙酰丙酮為原料制備噻唑環(huán)，該物質(zhì)不穩(wěn)定，且難以制備。本實驗以乙酰丙酮為原料直接溴化再合成噻唑環(huán)，提純簡單，產(chǎn)率高。該反應(yīng)為兩相反應(yīng)， 應(yīng)用機械攪拌；滴加溴時速度不宜過快，防止溫度過高產(chǎn)生副附產(chǎn)物；3-溴乙酰丙酮不穩(wěn)定，減壓蒸餾時不宜用太高溫度(低于50 ℃)，且產(chǎn)物應(yīng)立即進行下一步反應(yīng)。

致謝:衷心感謝貴州大學(xué)人才科研項目基金對本課題的資助！

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