“一鍋煮”選擇性合成3′-O-(4-甲氧苯甲酰基)蔗糖及其類似物*

鄭保輝, 方志杰, 程 杰, 姜宇華

(南京理工大學(xué) 化工學(xué)院,江蘇 南京 210094)

研究[1～5]發(fā)現(xiàn)中草藥遠志的藥效成分含有大量的蔗糖和寡糖酯。其中3′-O-(4-甲氧苯甲?；?蔗糖(3a)是最近從遠志的根部提取出的一種蔗糖酯，具有良好的抗抑郁活性[5]。

通過研究這些天然蔗糖酯的分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其3′-OH常被芳香?；〈avia等[6]發(fā)現(xiàn)蔗糖進行苯甲?；瘯r，二氯化鈷和二氯化錳較其它金屬鹽表現(xiàn)出更高的3′-OH區(qū)域選擇。

本文以綠色試劑三光氣催化芳香羧酸合成芳香酸酐(1a～1c)。二氯化鈷催化經(jīng)氫化鈉活化的蔗糖(2)與1反應(yīng)，選擇性地在2的3′-OH上引入芳香?；ㄟ^“一鍋煮”合成了3a及其類似物3′-O-(3-甲基苯甲?；?蔗糖(3b)和3′-O-(4-氯苯甲?；?蔗糖(3c, Scheme 1)，收率54%～59%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。

3a為首次化學(xué)合成的與相應(yīng)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相同的化合物，3b和3c未見文獻報導(dǎo)。

23a～3c

CompabcR4-OMe3-Me4-Cl

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

德國Bruker DRX-300型核磁共振儀(D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));美國Finnigan TSQ Quantum-LC/MS/MS型質(zhì)譜儀。

氫化鈉，95%；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 1的合成(以1a為例)

在圓底燒瓶中加入對甲氧基苯甲酸(4 mmol)的無水乙酸乙酯(60 mL)溶液,無水三乙胺0.55 mL(4 mmol),冰浴冷卻,攪拌下于0 ℃一次性加入三光氣0.19 g(0.65 mmol)(立即生成不溶的Et3N·HCl 沉淀),反應(yīng)20 min;于室溫反應(yīng)30 min。過濾，濾餅用無水乙酸乙酯(20 mL)洗滌，合并濾液和洗液，蒸除溶劑，真空干燥得4-甲氧苯甲酸酐(1a,不經(jīng)純化直接進入下步反應(yīng))。

用類似方法制得3-甲基苯甲酸酐(1b)和4-氯苯甲酸酐(1c)。

(2)3的合成(以3a為例)

氮氣保護,在三口燒瓶中加入2 0.68 g(2 mmol)和無水DMF 20 mL,于60 ℃攪拌使其完全溶解，于0 ℃分批加入NaH 0.10 g(4 mmol)(1 min內(nèi)),反應(yīng)15 min;于室溫反應(yīng)45 min。一次性加入CoCl20.13 g(1 mmol),反應(yīng)30 min。加入1a粗品(2 mmol),于室溫反應(yīng)12 h。減壓蒸除DMF,殘余物經(jīng)柱色譜層析[V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) = 20 ∶1～5 ∶1]分離得無色糖漿3a。

用類似方法合成無色糖漿3b和3c。

3a: 產(chǎn)率59%;1H NMRδ: 3.32～4.07(m, 14H, 糖-H, OCH3), 4.45(t,J=7.5 Hz, 1H, 4′-H), 5.37(s, 1H, 1-H), 5.52(d,J=7.5 Hz, 1H, 3′-H), 7.02(d,J=8.9 Hz, 2H, 3″,5″-H), 7.99(d,J=8.9 Hz, 2H, 2″,6″-H);13C NMRδ: 58.3(OCH3); 62.7(C6), 64.6(C6′), 65.4(C1′), 71.7(C4), 73.6(C2), 75.1(C4′), 75.5(C3,5), 80.7(C3′), 85.0(C5′), 94.8(C1), 106.6(C2′), 116.9(C3″,5″), 123.7(C1″), 134.7(C2″,6″), 166.5(C4″), 169.9(C7″); MS-ESIm/z: 499.07{[M+Na]+}。

3b: 產(chǎn)率54%;1H NMRδ: 2.39(s, 3H, CH3), 3.34～4.10(m, 11H, 糖-H), 4.51(t,J=7.6 Hz, 1H, 4′-H), 5.42(s, 1H, 1-H), 5.59(d,J=7.5 Hz, 1H, 3′-H), 7.44(t,J=7.5 Hz, 1H, 5″-H), 7.52(d,J=7.5 Hz, 1H, 4″-H) 7.86(d,J=7.7 Hz, 2H, 2″,6″-H);13C NMRδ: 23.1(CH3), 62.8(C6), 64.6(C6′), 65.6(C1′), 71.7(C4), 73.7(C2), 75.2(C4′), 75.6(C3,5), 81.0(C3′), 85.1(C5′), 94.8(C1), 106.6(C2′), 129.5(C6″), 131.3(C5″), 131.6(C1″), 132.8(C2″), 137.6(C4″), 142.0(C3″), 170.4(C7″); MS-ESIm/z: 483.07{[M+Na]+}。

3c: 產(chǎn)率58%;1H NMRδ: 3.37～4.13(m, 11H, 糖-H), 4.54(t,J=7.7 Hz, 1H, 4′-H), 5.45(s, 1H, 1-H), 5.63(d,J=7.5 Hz, 1H, 3′-H), 7.61(d,J=8.6 Hz, 2H, 3″,5″-H), 8.08(d,J=8.6 Hz, 2H, 2″,6″-H);13C NMRδ: 62.8(C6), 64.6(C6′), 65.5(C1′), 71.8(C4), 73.6(C2), 75.2(C4′), 75.6(C3,5), 81.2(C3′), 85.1(C5′), 94.8(C1), 106.6(C2′), 130.0(C1″), 131.8(C3″,5″), 133.9(C2″,6″), 142.7(C4″), 169.4(C7″); MS-ESIm/z: 503.00{[M+Na]+}。

2 結(jié)果與討論

由于遠志中3a的豐度較低，提取分離工藝繁瑣、產(chǎn)率低。Cheng等[5]依次經(jīng)過連續(xù)萃取、大孔樹脂、硅膠柱和制備HPLC從1 Kg P.tenuifolia根部中僅獲得3a3.8 mg。而按照傳統(tǒng)的保護-脫保護方法[7,8]制備蔗糖-3′-酯需要昂貴的試劑和較長的反應(yīng)步驟。采用“一鍋煮”區(qū)域選擇性合成路線，簡便地制得了3a～3c。與直接從遠志中分離提取或經(jīng)典的保護-脫保護化學(xué)合成方法比較，本路線都具有明顯的優(yōu)勢。合成的3為遠志的藥理、毒理學(xué)研究及開發(fā)新型抗抑郁藥物等提供了先導(dǎo)化合物。

Navia等[6]雖然發(fā)現(xiàn)二氯化鈷和二氯化錳能在蔗糖苯甲?；磻?yīng)時，產(chǎn)物以蔗糖-3′-酯為主，但其作用機理尚不清楚。我們用1H NMR跟蹤反應(yīng)進程發(fā)現(xiàn)：在向反應(yīng)混合物加入二氯化鈷后，3′-H質(zhì)子峰由4.2 移向低場4.8。3′-H質(zhì)子化學(xué)環(huán)境的改變表明3′-OH的氧原子與鈷離子存在一定程度的螯合作用。鈷離子的吸電子作用能使3′-OH與親電試劑反應(yīng)時羥基質(zhì)子更容易離去，這可能是在二氯化鈷參與下3′-OH表現(xiàn)出較高區(qū)域選擇性的主要原因。

[1] Sun X Z, Zimmermann M L, Campagne J M,etal. New sucrose phenylpropanoid esters from polygonum perfoliatum[J].J Nat Prod,2000,63:1094-1097.

[2] Kobayashi W, Miyase T, Suzuki S,etal. Oligosaccharide esters from the roots of Polygala arillata[J].J Nat Prod,2000,63:1066-1069.

[3] Miyase T, Noguchi H, Chen X M. Sucrose esters and xanthoneC-glycosides from the roots of Polygala sibirica[J].J Nat Prod,1999,62:993-996.

[4] Zhang D M, Miyase T, Kuroyanagi M,etal. Oligosaccharide polyesters from roots of Polygala glomerata[J].Phytochemistry,1998,47(1):45-52.

[5] Cheng M C, Li C Y, Ko H C,etal. Antidepressant principles of the roots of Polygala tenuifolia[J].J Nat Prod,2006,69:1305-1309.

[6] Navia J L, Roberts R A, Wingard R E. Study on the selectivity of benzoylation of metal chelates of sucrose[J].J Carbohydr Chem,1995,14(4&5):465-480.

[7] Sato K I, Sakai K, Tsushima K,etal. The first total synthesis of telephiose A[J].Tetrahedron Lett,2007,48:3745-3748.

[8] Kakinuma H, Yuasa H, Hashimoto H. Glycosyltransfer mechanism ofα-glucosyltransferase from protaminobacter rubrum[J].Carbohydr Res,1998,312:103-115.