阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化斑塊1)患者血漿高敏C反應蛋白的影響

江秀龍,張 旭,雷惠新,林 寧,張現峰

炎癥反應是導致動脈粥樣硬化斑塊破裂的重要機制,是頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定的重要原因。血中高敏C反應蛋白(hs-CRP)是炎癥反應的標志物之一,其含量可反映動脈粥樣斑塊內炎癥反應的程度,可作為頸動脈易損斑塊的標志物[1]。本研究通過觀察阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化斑塊患者血漿hs-CRP的影響,探討他汀藥物治療頸動脈粥樣硬化防治缺血性腦血管病的機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2006年7月—2008年10月福建省立醫院門診及住院患有頸動脈粥樣硬化斑塊患者80例,頸動脈粥樣硬化斑塊經頸部血管彩色多普勒超聲檢查確診,頸動脈粥樣硬化斑塊的診斷標準按2005年衛生部血管病變早期檢測技術推廣項目組委會制定的中國血管病早期檢測技術標準化建議(草案)。粥樣斑塊判定標準:血管縱行掃描及橫斷面掃描時均可見該位置存在突入管腔的回聲結構或突入管腔的血流異常缺損,或為內膜-中層厚度(IM T)＞1.3 mm。80例頸動脈粥樣硬化斑塊患者隨機分為阿托伐他汀藥物干預組(A組,40例)及非他汀藥物干預組(B組,40例)。患者均知情同意。并設對照組(C組,40例),為同期門診及住院檢測無頸動脈斑塊者。A組男23例,女17例;年齡63.7歲±6.4歲;高血壓12例,糖尿病9例。B組男21例,女19例;年齡 62.4歲±5.9歲;高血壓10例,糖尿病11例。C組男20例,女20例;年齡 60.5歲±6.6歲;高血壓7例,糖尿病5例。3組經均衡性檢驗差異無統計學意義(P＞0.05)。所有研究對象均排除近期內感染性疾病、免疫性疾病、慢性肝腎功能不全。

1.2 儀器與方法 頸動脈超聲檢查,應用Philips彩色多普勒超聲診斷儀,探頭頻率(7～12)MHz,依次檢查頸總動脈、分叉部、頸內及頸外動脈顱外段,舒張末期測量頸總動脈分叉處近端1 cm、頸動脈分叉處以及頸內動脈起始段1 cm后壁的IMT,測量3次取平均值。記錄斑塊大小、形態、數目、部位和回聲強度,有無潰瘍,狹窄程度。斑塊面積計算:分別測定每個斑塊的3條直徑,選數值最大的2條經線作為長寬相乘,兩側頸動脈斑塊面積之和為該患者斑塊總面積。根據斑塊回聲特征分型,纖維型斑塊:突入管腔內,邊界清晰的均勻回聲,或局部IM T＞1.3 mm。脂質型斑塊:低回聲信號。斑塊鈣化(強回聲常伴后方聲影),潰瘍(帶有血管壁龕影的不規則表面),斑塊內出血(斑塊內含無回聲區)。易損斑塊的判定:脂質型斑塊,有潰瘍的斑塊,有斑塊內出血,非均質斑塊。所有超聲檢測均由有經驗的副主任醫師專人操作。

1.3 治療方法 A組在飲食控制的基礎上給予阿托伐他汀20 mg口服,1次/日,療程16周。B組采用飲食控制,加強體育運動,減輕體重等方法。有高血壓、糖尿病患者采取相應的鈣拮抗劑及磺脲類藥物治療。干預8周后,觀察血脂及血漿hs-CRP的變化。干預8周、16周后復查頸動脈彩超。

1.4 血清指標測定 于門診或入院次日清晨及8周后抽取空腹靜脈血,血脂檢測使用羅氏生化儀,總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)采用酶法測定,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)采用均相酶法測定。血漿hs-CRP檢測儀器使用芬蘭丹尼WK-Ⅱ型酶標儀,ELISA法測定,ELISA試劑盒由德國Behring公司提供,嚴格按說明書操作并計算結果。

1.5 統計學處理 所有數據由SPSS10軟件完成。計數資料比較采用χ2檢驗。計量資料以均數±標準差(x±s)表示,采用方差分析。

2 結 果

2.1 病例完成情況 部分患者未能完成隨訪,A組有5例脫落,35例進入結果分析;B組有7例脫落,33例進入結果分析。C組40例均進入結果分析。3組患者在性別、年齡、危險因素(高血壓、血糖)等比較無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 血脂及hs-CRP變化 A組與B組入組時血漿TC、TG、LDL-C、hs-CRP水平無統計學意義,兩組血漿TC、TG、LDL-C、hs-CRP水平均高于C組。干預8周時A組血漿TC、TG、LDL-C、hs-CRP水平明顯低于B組(P＜0.05)。詳見表1。

表1 A組、B組與C組血脂、hs-CRP水平變化(x±s)

2.3 頸動脈粥樣硬化斑塊大小、性質的變化 入組時及干預8周時A組與B組頸動脈粥樣硬化斑塊的面積大小比較無統計學意義,干預16周時A組頸動脈粥樣硬化斑塊面積明顯小于B組(P＜0.05)。入組時A組檢出57個斑塊,符合易損斑塊診斷標準31個,干預 8周時檢出 55個斑塊,易損斑塊25個,易損斑塊檢出率分別為54.4%、45.5%與B組比較無統計學意義(P＞0.05)。干預16周時檢出斑塊50個,易損斑塊15個,易損斑塊檢出率30.0%,低于 B組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩病例組頸動脈粥樣硬化斑塊變化

3 討 論

動脈粥樣硬化是腦血管病的病理基礎,是缺血性腦血管病的重要原因和危險因素,尤其是有頸動脈粥樣硬化斑塊的患者發生急性腦梗死的危險明顯增加[2],以往認為急性腦梗死與頸動脈硬化性狹窄有關,近年認為急性腦梗死的發生主要與頸動脈易損粥樣斑塊破裂有關[3]。自1999年ROSS教授提出粥樣硬化是一種炎癥性疾病的理論,目前大家已普遍接受動脈粥樣硬化是一種發生在動脈血管壁的慢性進展性炎癥這一觀點[4]。近年的研究發現炎癥反應也在粥樣斑塊易損、破裂中發揮重要作用。CRP是由各種細胞因子刺激肝細胞合成的非抗體性蛋白質 。隨著檢測方法的不斷進步,臨床上可以用新的敏感方法檢查出低濃度CRP,即hs-CRP,hs-CRP可以區分低水平的炎癥狀態,作為一種急性期反應蛋白,其水平增高是體內炎癥的敏感指標,是動脈硬化性心腦血管疾病的獨立危險因素[5]。研究表明,作為急性炎癥反應物的血漿hs-CRP與動脈的損傷和動脈病變的發生及發展有著密切的聯系,CRP水平的增高與腦血管病呈正相關,頸動脈IMT與頸動脈粥樣硬化斑塊大小及粥樣硬化程度呈正相關[6],也是頸動脈易損斑塊的標志物。本研究入組時他汀藥物干預組與非他汀藥物干預組血漿TC、TG、LDLC、hs-CRP血漿水平均較對照組高,提示不僅血脂在頸動脈粥樣硬化斑塊形成中起作用,hs-CRP在頸動脈粥樣硬化斑塊形成中也起重要作用。因此如能降低hs-CRP的表達,可起到穩定粥樣斑塊及抗動脈粥樣硬化作用。

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑類調脂藥,具有良好的降脂效果,近年來其調脂以外的作用備受關注,如抑制炎癥反應、抑制粥樣硬化區血栓形成、抑制血小板聚集、影響平滑肌增生等,大規模的臨床實驗表明,他汀類藥物能顯著減少心血管相關疾病的發病率。冠狀動脈造影顯示,他汀類藥物能使動脈局部形態學發生變化,病變范圍縮小[7]。他汀類藥物作為抗動脈粥樣硬化的一線藥物,其作用機制尚未完全明了。動物實驗顯示他汀類藥物能抑制動脈粥樣斑塊內炎性物質的表達[8],抑制細胞黏附機制和纖溶系統的活性[9.10]。本研究通過觀察阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化斑塊患者血漿hs-CRP水平及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響,結果表明,通過阿托伐他汀 20 mg干預治療8周時血漿血脂水平、hs-CRP明顯下降,而非他汀藥物干預組下降不明顯。8周時兩組血漿血脂、hs-CRP水平有明顯差異。阿托伐他汀干預8周時頸動脈粥樣硬化斑塊面積及易損斑塊率與入組時及非他汀藥物干預組對比無明顯差異,阿托伐他汀干預16周后頸動脈粥樣硬化斑塊面積較入組時及非藥物干預組縮小,易損斑塊率明顯下降,與非他汀藥物干預組有明顯差異。這種時間上的差異表明,阿托伐他汀抗頸動脈粥樣硬化不僅通過降低血脂,還通過降hs-CRP抑制頸動脈斑塊的炎癥反應,從而起到穩定甚至縮小粥樣斑塊的作用。因此阿托伐他汀是較好的預防缺血性腦血管病的藥物。同時本研究發現非他汀藥物干預組通過采用飲食控制,加強體育運動,減輕體重等方法,血脂水平、hs-CRP水平有所下降,但未達統計學意義,可能與患者生活方式改變困難,未能完全按醫囑控制飲食及體重,也可能與干預時間不夠長有關。因此本研究雖未顯示低脂飲食干預對頸動脈粥樣斑塊明顯的益處,但仍應為其他干預治療的基礎。

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