前列地爾對蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣治療價值的實驗研究

包頭醫學院第一附屬醫院（014010）王偉志 辛百龍 張春陽 侯麗鳳 趙志軍 蘇里

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）后導致腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）發生組織學的變化包括內膜增生、彈性內板蛇形皺縮屈曲、血管腔狹窄及血管壁肥厚。自發性蛛網膜下腔出血，是由于多種原因使血液流入顱內或椎管內的蛛網膜下腔所引起的綜合征，引起SAH的原因很多，主要是動脈瘤、腦血管畸形、高血壓動脈硬化、煙霧病、腫瘤等[1]。目前，臨床上仍缺乏有效緩解和改善CVS的治療方法[2][3]。CVS按發生時期可分為早發性CVS和遲發性CVS，即急性CVS和慢性CVS[4]。急性CVS常發生在蛛網膜下腔出血后2天內，慢性CVS發生在蛛網膜下腔出血2天以后，至第7天左右血管痙攣最明顯，可引起嚴重腦缺血和遲發性神經功能障礙[5]。由于臨床很難對蛛網膜下腔出血后CVS及腦組織病理變化進行活體實驗研究，而臨床尸檢提供的資料又極為有限，動物模型便成為研究CVS的主要手段之一。本研究通過動物實驗觀察平滑肌松弛劑前列地爾對蛛網膜下腔出血后引起腦血管痙攣腦血管器質性變化的抑制效果。

1 材料與方法

1.1 材料 健康成兔28只，體重2.4～3.3kg，雌雄不計，分為假手術對照組（4只）、蛛網膜出血組（SAH組，10只）、蛛網膜下腔出血后藥物（前列地爾）治療組（14只）。前列地爾是一種平滑肌松弛劑，抑制血小板聚集和血栓素A2（TXA2）的生成，防止血栓形成；增強紅細胞的變形能力，使紅細胞的通透能力增強，有效改善微循環；在神經內科用于治療遲發性腦缺血的預防。

1.2 方法 兔肌內注射戊巴比妥鈉10mg/kg，全身麻醉，摘除右眼球，暴露視神經，于其內上方微型骨鉆開骨窗4mm左右，切開硬腦膜，在右大腦中動脈（MCA）起始段用小注射針頭刺破使之出血，制成SAH模型。將該兔回籠飼養2周，第14天處死，開顱解剖出右MCA起始段，標本固定后常規標本制作HE染色及鉛一鈾雙染色，然后進行光鏡及電鏡組織學檢查攝片。光鏡相片（×400）MCA橫斷面計算出血管內徑（長徑+短徑的平均值）及血管壁的厚度（橫斷面8等分后測定值的平均值）。電鏡（×1200-2000）觀察MCA內膜及中膜器質性變化。前列地爾治療組（0.2ug/kg·d）靜脈緩慢推注，qd，術后第14天處死。同法制成標本，光鏡及電鏡觀察攝片，算出MCA橫斷面血管內徑和厚度。再對照組、SAH組及前列地爾治療組三組進行對比。

附圖1 對照組MCA（×400）

附圖2 蛛網膜下腔出血組(×400)

附圖3 藥物（前列地爾）治療組(×400)

附圖4 對照組MCA(×1200)

附圖5 蛛網膜下腔出血組（×1200）

附圖6 出血后藥物治療組（×1200）

2 結果

2.1光鏡觀察病理學改變 SAH組中可見MCA橫斷面內皮細胞受到內彈力膜皺褶擠壓，為內皮脫落，平滑肌細胞空泡樣變，核輪廓模糊，內彈板屈曲、血管腔狹窄、血管壁肥厚。而前列地爾治療組與SAH組比較，上述血管的器質性變化得到明顯抑制。見附圖1～3。

2.2 電鏡觀察病理學改變 在SAH組中可看到平滑肌間葉細胞的增殖，細胞間隙的擴大，內彈性板的蛇行屈曲呈鋸齒樣變，中膜平滑肌細胞的變形壞死及纖維化，平滑肌細胞空泡樣變或碎裂，細胞器消失，核染色不均，肌間隙增寬，并有紅細胞侵入，壁內出血，在顯著縮窄的血管中層含有大量成纖維細胞 ，血小板附著，外膜中神經纖維腫脹結構模糊。前列地爾治療組與SAH組相比，只存在輕度的彈性內板的屈曲，內皮細胞緊密連接大部分存在，無內彈力膜斷裂，平滑肌細胞輕微空泡樣變，細胞器存在，肌間隙中無紅細胞侵入。見附圖4～6。

2.3血管內徑變化 SAH組血管內徑明顯減小。而前列地爾治療組血管內徑只存在少許變化（見附表1）。

2.4 血管壁厚度變化 作為同一標本MCA橫斷面壁的厚度，以對照組為基準，與對照組相比，SAH組壁的厚度增加，而前列地爾治療組只有少許變化（見附表2）。

2 討論

本研究所制成的SAH是兔腦底主要動脈之一，MCA被直接刺破后的出血與臨床的SAH非常相似，這樣作為SAH的模型所得數據與臨床非常接近。一些研究結果證明，SAH后的CVS是由腦血管壁所發生的一系列病理變化所造成的血管腔狹窄,并非是平滑肌細胞的主動性收縮。Kassel認為，蛛網膜下腔出血后（SAH）腦血管痙攣不是由于血管壁的增厚而是由于動脈的極度收縮或平滑肌不能弛緩造成的。Dumont等認為，炎癥過程作為其中一種機制，參與了SAH后的腦血管痙攣的致病過程。

近年來，有關SAH后腦血管痙攣的研究已經將注意力集中在血管內皮的生理和病理生理過程。內皮完整對防止腦出血有重要意義，其功能障礙可能參與了腦血管痙攣的病理過程。SAH后腦血管病理學的改變包括內膜增生，彈性內板蛇行皺縮屈曲，血管腔狹窄，血管中層含有少量的成纖維細胞，平滑肌細胞的增殖，中膜平滑肌細胞的變性壞死及纖維化。SAH后血管平滑肌細胞間基質中的膠原纖維和彈性纖維增加，這些與血管彈性有關的組織含量不成比例的增加，使血管的順應性降低，由此提出了SAH后腦血管超微結構改變的特征是“增生性病理”。

本研究所用藥物前列地爾是平滑肌松弛劑，是人體各組織細胞均能合成的具有調節細胞功能作用的物質，作用廣，活性強。其藥理作用機制為：①直接作用于血管平滑肌，擴張血管，改善微循環；②抑制血小板聚集和血栓素A2（TXA2）的生成，防止血栓形成。前列地爾是一種較溫和的血小板聚集抑制劑, 通過抑制血小板釋放血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）起作用；③增加紅細胞的變形能力，使紅細胞的通透能力增強，有效改善微循環；④減少自由基的生成，抑制了再灌注時自由基引發的脂質過氧化反應，防止組織損傷；⑤保護細胞膜和溶酶體膜，對內質網和線粒體膜也有保護作用，對免疫性損傷有一定的抑制作用；⑥抑制脫氧皮質酮或脫氧皮質酮與促腎上腺皮質激素刺激的平滑肌細胞有絲分裂的活性，從而抑制了平滑肌細胞的增殖，防止了動脈硬化。

前列地爾治療腦血管疾病，防治蛛膜下腔出血后腦血管痙攣，具有擴張血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2 形成，保護血管內皮細胞等多種生理作用，它能特異性地作用于缺血局部，明顯擴張病變后狹窄的血管，改善腦組織缺氧狀況。SAH后血管中膜的平滑肌細胞受細胞外質的牽引引起收縮是腦血管痙攣的主要原因之一，應用前列地爾緩解了平滑肌的緊張度，也適當地提高和增加了血容量，使細胞外對平滑肌細胞牽拉作用減小，擴大了血管內徑，腦循環改善，腦血管痙攣緩解。因此，應用前列地爾對蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣具有良好的緩解作用。

附表1 血管內徑變化（%）

附表2 血管壁厚度變化（%）