透視我國藥物臨床試驗之怪現狀

隨著國家對生物醫藥技術創新領域的投入不斷加大，藥品生產企業及科研單位研發新藥的熱情日益高漲。由于臨床試驗是新藥上市的必經環節，相應地，臨床試驗的增速也達到了空前的水平。有數據顯示，近年來，我國每年所做的藥物臨床試驗的數量以40%的驚人速度增加。作為新藥研發的最后一環，臨床試驗是保障用藥有效性與安全性的重要環節——花費數千萬甚至數億資金研發出來的藥物，究竟有沒有療效、安全不安全主要靠它來衡量。但目前在這一環節，無論是制度本身，還是監管行為都存在著很大的漏洞，不僅給國人的健康埋下了巨大的隱患，而且不利于我國醫藥產業的健康發展。

經濟利益作祟，試驗結果難保真實

▲在一些開展藥物臨床試驗的醫院里，這類志愿者招募廣告比比皆是

在我國，藥物臨床試驗的雙方當事人，即新藥研發者及具有臨床藥物試驗基地資質的醫院之間更多的是一種委托關系。研發者直接出錢給醫院，醫院則按照研發者的要求交由相關科室負責具體工作。如此一來，藥物臨床試驗本該具有的篩選功能便被削弱，醫院成了為研發者服務的一方，直白地說，醫院大致扮演的是一種“拿人錢財，替人消災”的角色。這直接導致在試驗數據的選取、分析方法的選擇、不良事件的報告等方面的不客觀。

醫院既要信守病人利益第一、醫療決策無偏倚的承諾，又要迎合申辦者關于研發速度與“質量”的要求。但由于沒有獨立于雙方的一個中立的“過濾器”（諸如基金會之類的機構），便會有經濟利益的作祟，此時道德就會與利益發生沖突，結果常常是道德無法約束利益沖突中的利己行為。誠如有醫生曾私下對記者透露：“實際上很多新藥經臨床試驗后證實根本沒有什么明顯的治療效果，但是人家給了這么多錢，只要沒有太大的危害，我們就會‘睜一只眼閉一只眼’。在臨床試驗階段被‘槍斃’的新藥當然也有，但比例極低。比方說有一個治療冠心病的新藥在我們這里做Ⅰ期臨床試驗，廠方給出的資料顯示臨床前的動物試驗效果非常好，能夠減少心臟耗氧，改善冠脈血供。而我們觀察到的治療作用卻完全相反，S-T 段全部是壓低的，用藥后出現了心肌缺血。除了這種出現‘大是大非’結果的試驗被我們終止了，其他的我們基本上都讓人家順利通過。”

過程缺乏規范，試驗結果欠說服力

只有推行規范化的臨床試驗，才能保證研究工作的客觀、科學和高效，才能使研究結果和結論真實可靠。然而，目前我國藥物臨床試驗的規范性實在令人不敢恭維。

除Ⅰ期臨床試驗的受試者是健康人外，Ⅱ～Ⅳ期臨床試驗的受試者都要求是新藥適應癥患者。由于我國沒有實現病歷資源的共享，一些針對較為罕見的疾病和 “特殊疾病”而研發的藥物的臨床試驗常面臨找不到足夠數量的受試者的情況。如某種治療男性性功能障礙的藥物進入Ⅱ期臨床試驗后，招募試藥志愿者的通知已經發出去一個多月了，但報名者卻寥寥無幾。受試者數量嚴重不足，但醫院安排的臨床試驗的時限卻是一定的，這在客觀上導致編造虛假試驗報告情況的發生。在藥物臨床試驗網的論壇里，不乏諸如“為了湊數據竟然偽造病歷”、“好多藥物臨床試驗被醫生歪曲”的控訴。

還有一些口服藥物的受試者在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗階段，大多是按照醫生的要求自行在家服藥，醫院對其監督主要依靠定期回訪。僅僅根據檢查結果、受試者自述以及藥品剩余情況，醫院對于患者究竟服沒服藥、服用方式、服用劑量正確與否根本不可能給出完全客觀的評價。此外，記者在一些臨床試驗論壇里還看到了諸如“醫生不嚴格遵守科研程序，流行病學、統計學知識運用的一知半解”、“醫生總是最后填表,甚至原始病歷和CRF 都放在最后填，致使忽略化驗單異常受試者的復查”等指責。試問：這樣的資料還有價值嗎？這樣的臨床試驗還有開展的意義嗎？

監管形同虛設，試驗結果易受左右

這里所謂的監管是一個廣義的概念，既指行政部門的監督管理，又指第三方機構的行業約束。但就目前來看，兩方主體的責任均未充分履行，致使臨床試驗始終流于形式。

首先，在整個臨床試驗過程中，行政監管部門都不直接參與評價和指導，只是等到所有試驗完成后再看資料。這時的審查只是從宏觀上看一下臨床試驗資料有沒有“造假”，而對臨床試驗本身的真實性不作甄別，為造假留下了很大的空間：只要臨床試驗資料記錄完整、不與其他藥物的臨床資料雷同，就會被認定是沒有問題的，審查就能通過。這給人的感覺是有關部門完全在作表面文章，而沒有抓住臨床試驗的實質。

曾有業內人士將我國的臨床試驗同國外做了這樣的對比：“國外新藥審評程序像個‘漏斗’，寬進嚴出，進入Ⅰ期臨床試驗很容易，到了Ⅲ期臨床時，只剩下20%左右，淘汰率近80%。而我國的新藥臨床審評則像個‘管桶’，上Ⅰ期臨床試驗十分困難，一旦進入便可一通到底，通過率幾乎達到100%。”這種有悖客觀規律的不正常現象充分反映出我國臨床試驗的不規范和監管的缺位。

其次，我國近年來涌現出的CRO（新藥研發外包）公司，雖然屬于獨立于研發者和醫院的第三方機構，但由于是由研發者雇傭的，自然是站在研發者的立場上。這就如同現在建筑行業的工程監理，因為監理費是由施工方出的，肯定是為施工方的利益服務的。現實情形常常是這些公司不僅不能真正承擔起“第三方監督”的職能，往往還成為醫藥企業與政府、醫藥企業與醫院之間的“橋梁”。如在上面提到的被終止了的臨床試驗中，CRO 公司的臨床監察員看到Ⅰ期試驗結果與之前的資料完全相反時，居然解釋說這種藥物有雙向調節作用，對正常人和患者的調節作用并不相同（Ⅰ期臨床試驗的受試者為健康人），希望可以批準繼續進行Ⅱ期臨床試驗。

有醫生對此感慨地說：“一直以來這個源藥就是用于治療休克的，其藥理作用是收縮血管減少滲出，穩定血容量，增加心肌收縮，是一個正性肌力作用。而治冠心病需要擴張血管，是一個負性肌力作用。說什么雙向調節，那是胡扯！”另外，我國的CRO 公司自身發展和運作還很不成熟，如缺乏專業性、缺乏具備深厚的臨床醫學背景的臨床監察人員、缺乏獨立的執行能力，大多只是流于公關公司的形式，所以他們提供的臨床數據資源在真實性和可靠性方面與國外公司差距較大。

退出機制缺失，試驗結果評價不足

承擔藥物臨床試驗不僅增加了醫院的工作量，而且增加了出現嚴重藥物不良反應的風險，如果單純以此推斷，救治患者本已自顧不暇的醫院應該不是很愿意承擔這項工作。但事實卻是各家醫院對此趨之若鶩，爭相建立臨床試驗基地，這在很大程度是由于極富吸引力的經濟利益使然——一旦獲得了臨床試驗基地的資格，便可一勞永逸。

由于沒有建立退出機制，國家一旦授予某醫院藥物臨床試驗基地資格，這些醫院就相當于捧上了鐵飯碗，不管臨床試驗的質量如何、收費是否合理，都會有藥廠頻頻光顧。記者在相關論壇里看到了相當數量的臨床監察員對醫院的控訴：“坐地起價”；“復印質控證明收費300 一張，還在給你的復印件上蓋個戳，復印無效”；“之前和我們合作的一家醫院，竟然連發藥單都不寫，化驗項目前后還不一致，這樣的醫院怎么還是知名基地”；“試驗質量那個差啊！做一個失訪一個”。這種壟斷性做法極不符合市場規則，也不符合國家關于“放心藥”、“安全藥”的要求。

提及藥物臨床試驗基地的退出，還須關注藥品的上市再評價。作為惟一可以證明虛假臨床試驗報告的途徑，藥品上市再評價即藥品淘汰機制的缺失包庇了監管部門的工作缺失，造成對審批環節的監管、對監管者的監管的缺位，縱容了臨床試驗的不規范。上世紀八十年代，多種新藥上市后都因無治療效果而被淘汰，如黃連素針劑（肌注），由于肌注不能達到有效的血液濃度、無治療作用而遭淘汰；再如麥白霉素片劑由于到胃里不崩解，致使該藥無效，經再評價后被淘汰。但至九十年代后，新藥上市后的評價就變成了只評價藥物不良反應和有效成分，而喪失了對治療效果的評價，從此也就沒有了新藥因為沒有療效而被淘汰的事例，以致現在市場上的“太平藥”（耐心要不了命也治不了病的藥）越來越多。

國家食品藥品監督管理局藥品注冊司司長張偉也意識到我國藥物臨床試驗目前存在的一些缺陷，于今年8 月5 日在北京醫藥首屆科技創新大會上作題為《中國新藥研發趨勢及藥品注冊管理最新進展》的演講時提到，對于創新藥存在“未充分認識到創新藥研究的最大風險在臨床研究階段”、“創新藥審評及監管能力不強”等問題，將來會采取建立“適時介入、關鍵階段溝通交流的機制”。要做到早期溝通，將溝通時機提前至申請臨床試驗之前，溝通內容包括重要技術問題；專題溝通，溝通時機在技術審評、臨床試驗的過程中，溝通內容包括重大安全性問題、臨床試驗方案，階段性臨床試驗結果的總結與評價，并加強對臨床研究過程的監督檢查，實施藥品研制環節全過程的管理。

無論如何，當前中國創新藥物重大專項行動已經啟動，全球藥物同步開發的浪潮正撲面而來，中國的制藥行業迎來了前所未有的機遇。建立完善的法規、規范的流程來應對正在中國蓬勃興起的藥物臨床試驗“產業”已經迫在眉睫、刻不容緩了！