2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈的合成探討

陸棋翁建全楊鵬譚成俠沈德隆

（1.浙江工業(yè)大學化材學院，浙江 杭州310014；2.杭州師范大學錢江學院，浙江杭州310012；3.杭州杭氧化醫(yī)工程有限公司，浙江 杭州310007）

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈的合成探討

陸棋1,3翁建全1楊鵬2譚成俠1沈德隆1

（1.浙江工業(yè)大學化材學院，浙江 杭州310014；2.杭州師范大學錢江學院，浙江杭州310012；3.杭州杭氧化醫(yī)工程有限公司，浙江 杭州310007）

通過對2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈合成方法及重要中間體2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑合成的探討，綜合考慮原料來源、工藝難易等因素，得到一條比較合理的合成路線。

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈；2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑；合成

0 引言

目前越來越多的研究人員正將噻唑及其他雜環(huán)引入到丙烯腈的主體結(jié)構(gòu)中，形成了一系列具有新的結(jié)構(gòu)特點和更優(yōu)生物活性新化合物，使得具有丙烯腈結(jié)構(gòu)的化合物在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應用得到一定程度的拓展。

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈化合物就是其中一種具有較好殺蟲活性的化合物[1]。由于噻唑基丙烯腈類化合物均具有相同的主體結(jié)構(gòu)，因此對該化合物合成的探討，有助于對噻唑基丙烯腈類化合物的合成具有一定的參考作用，從而使得合成及發(fā)現(xiàn)更多具有生物活性的該類化合物。

1 2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈合成方法

1.1 親核法

Shibata等[2]在專利WO2000017174提到的以2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑和鄰三氟甲基苯甲酸在堿性條件下發(fā)生親核反應得到2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈(Scheme 1)。

其中，反應物2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑可以通過2-氰基硫代乙酰胺和2,6-二氟苯甲酰甲基溴反應制備[3]，反應方程式見Scheme 2：

1.2 環(huán)合法

Tomio等[4]在專利WO2004014883中將2,6-二氟苯甲酰甲基溴與2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙硫酰胺在堿性條件下環(huán)合得到2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈 (Scheme 3)。

其中2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙硫酰胺可在對甲基苯磺酸的催化下由以下反應制備[5](Scheme 4)：

比較以上兩類反應，根據(jù)原料成本及路線難易程度可以看出，第一類反應合成噻唑基丙烯腈類化合物比較容易，因此2-氰甲基-4-取代苯基噻唑的合成就顯得至關(guān)重要。

2 2-氰甲基-4-取代苯基噻唑合成方法

2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑，即2-[4-(2, 6-二氟苯基)噻唑-2-基]乙腈 (2-(4- (2,6-difluorophenyl)thiazol-2-yl)acetonitrile)，是一種重要的噻唑類雜環(huán)化合物，也是合成噻唑基丙烯腈類結(jié)構(gòu)的重要中間體。目前合成的基本方法主要有兩種：方法一是乙氰取代噻唑環(huán)上已有的基團（簡稱取代法），方法二是直接通過環(huán)合得到乙氰取代的噻唑環(huán)（簡稱環(huán)合法）。

2.1 取代法

Tomio等[6]用乙氰基取代噻唑環(huán)上的Cl-，得到2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(Scheme 5)。

Tomio課題組[7]還用乙酸乙腈酯取代噻唑環(huán)上的甲磺酰基，得到2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(Scheme 6)，同時還用復雜化合物酯在水相和有機相共同存在的情況下去酯基得目標化合物(Scheme 7)。

2.2 環(huán)合法

2002年，Sato等通過2-氰基硫代乙酰胺和2, 6-二氟苯甲酰甲基溴反應合成2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(Scheme 8)，收率達96%。

取代法中的原料中間體本身不易得，且其制備比較困難，環(huán)合法中的中間體雖同樣不易購得，但是其制備比較容易。因此，綜合考慮原料來源、工藝難易等因素，采用以2-氰基硫代乙酰胺和2,6-二氟苯甲酰甲基溴合成2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑比較合理。

3 結(jié)論

綜上所述，2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羥基-2-三氟甲基肉桂腈的合成采用先通過2-氰基硫代乙酰胺和2,6-二氟苯甲酰甲基溴進行環(huán)合得到2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑，再與鄰三氟甲基苯甲酸進行親核反應，無論從原料的來源，還是合成工藝的難易上均是比較合理的一條合成路線。

[1]Yamada Y,Miyazawa M,Hatano R,et al.Preparation of thiazolylacrylonitrile derivatives as agrochemical biocides:JP, 2001261665[P].2001-09-26.

[2]Shibata Y,Hatano R,Iwasa T,et al.Preparation of thiazolylcinnamonitrile derivatives as pesticides: WO, 2004035554[P].2003-10-14.

[3]Sato T,Miyazaki H,Hatano M,et al.Process for preparation of thiazole compounds:WO,02094798[P].2002-05-23.

[4]Tomio Y.Process for producing acrylonitrile compound: WO,2004014883[P].2001-02-19.

[5]Tomio Y,Tetsushi O.Cyanothioacetamide derivative and process for producing the same:WO,2002064554[P].2002-08-22.

[6]Tomio Y,Tetsushi O,Tatsumi S.Process for producing (4-phenylthiazol-2-yl)alkanenitrile:WO,2002079177[P]. 2002-10-10.

[7]Tomio Y,Tetsushi O,Masami H.2-(thiazol-2-yl) cyanoacetic acid ester derivative and method for producing the same:JP,2002249486[P].2002-09-06.

Synthesis of 2-[4-(2,6-difluorophenyl)thiazole-2-yl]-3-hydroxy-2 -trifluoro-methyl Cinnamonitrile

LU Qi13,WENG Jian-quan2,YANG Peng2,TAN Cheng-xia1,SHEN De-long1
（1.College of Chemical Engineering and Materials Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014;2.Qianjiang College,Hangzhou Normal University,Hangzhou 310012;3.Hangzhou Hangyang Chemical &Medical Engineering Co.,Ltd.Hangzhou 310007）

On 2-[4-(2,6-difluorophenyl)thiazole-2-yl]-3-hydroxy-2-trifluoro-methyl cinnamonitrile synthesis and an important intermediate 2-cyanomethyl-4-(2,6-difluorophenyl)thiazole synthesis of,considering the source of raw materials process difficulty and other factors,have a reasonable synthetic route.

2- [4-(2,6-difluorophenyl)thiazole-2-yl]-3-hydroxy-2-trifluoro-methyl cinnamonitrile；2-methyl cyanide-4-(2,6-difluorophenyl)thiazole；synthesis

1006-4184（2010）07-0004-02

2010-04-06

國家自然科學基金（No.30900959）；浙江省自然科學基金（Y3080096）。

陸棋(1982-),男，漢族，浙江湖州人，助理工程師，工學學士學位，主要從事新農(nóng)藥研究。