氮雜氟硼熒（Aza-BODIPY）染料的研究進展

陳小利 李翠紅 宋慶寶

（浙江工業大學化學工程與材料學院，浙江 杭州310014）

氮雜氟硼熒（Aza-BODIPY）染料的研究進展

陳小利 李翠紅 宋慶寶

（浙江工業大學化學工程與材料學院，浙江 杭州310014）

Aza-BODIPY熒光染料是一種新型熒光化合物，因其突出的優點而得到廣泛地應用。從其應用的三方面（光動力學療法的光敏劑、可控制的熒光傳感器、近紅外區域的熒光探針）詳細描述了Aza-BODIPY熒光染料的研究進展,展望了該領域的研究發展方向。

氮雜氟硼熒（Aza-BODIPY）；熒光染料；光敏劑；熒光傳感器；熒光探針

Aza-BODIPY熒光染料是近十年才發展起來，并受到廣泛重視的一種較新的熒光化合物。它有以下優點[1-5]：（1）Aza-BODIPY熒光染料的熒光光譜波長較長，一般在650~750 nm區間，接近于近紅外區域，極大地促進了近紅外熒光染料的發展。（2）Aza-BODIPY熒光染料具有相對較好的光穩定性。（3）Aza-BODIPY熒光染料的熒光光譜半峰寬較窄，作為熒光標識時有很好的靈敏度。（4）Aza-BODIPY熒光染料的熒光量子產率較高，通常在0.23~0.36區間。（5）Aza-BODIPY熒光染料的摩爾消光系數ε較大，一般在70,000~80,000 L·cm-1·mol-1。本文按其用途從三方面（光動力學療法的光敏劑、可控制的熒光傳感器、近紅外區域的熒光探針）綜述了Aza-BODIPY熒光染料的研究進展。

1 光動力學療法的光敏劑

光動力學療法(PDT)是一種非入侵的治療癌癥的方法，它基于光敏劑和與這種光敏劑吸收光譜相匹配的相應波長的光這兩個因數[6-8]。當光敏劑注入人體并代謝一段時間后,在腫瘤組織中的濃度要比在正常組織中高,此時若用相應波長的激光照射患處 ,可對腫瘤組織進行靶破壞。目前，卟啉衍生物是臨床上應用最普遍的PDT試劑，但是他們不是最理想的PDT試劑[9]，因為其感光性和選擇性還不夠強。

2002年，O'shea D F等人[1]報道了一種的新的PDT試劑，它是基于BF2與四芳基氮雜二吡咯甲川類化合物絡合的產物，俗稱Aza-BODIPY熒光染料（Scheme1）。四芳基氮雜二吡咯甲川類化合物1的合成首次報道于1943年[10]，但是這一結構在其后50年來一直沒被引起關注，直到O'shea D F等人報道了其與BF2絡合的產物2，即Aza-BODIPY熒光染料，從此Aza-BODIPY熒光染料才開始被廣泛研究。

Aza-BODIPY熒光染料作為PDT試劑，對于癌癥的治療具有極高的選擇性，在沒有光照射的區域，光敏劑是沒有毒性的，只對受照射區域產生影響。在Aza-BODIPY熒光染料發色團中心β位置引入溴原子 4，是為了增加三重激發態的產生。三重態光敏劑與氧相互作用產生單態氧，這種單態氧被認為是PDT中的主要細胞毒素，它可造成細胞膜的不可逆損傷，使組織的脈管系統被破壞，細胞最后因得不到營養供給而死亡，最終靶組織被根除。

2004年，他們繼續進行研究，首先對合成Aza-BODIPY熒光染料的條件進行優化，得出最佳反應條件。接著他們通過在Aza-BODIPY熒光染料發色團中心β位置引入溴原子研究其光物理性能，得出引入溴原子后，最大吸收波長變化不大，只產生輕微藍移，而熒光量子產率卻大幅度減少，其原因可能是當引入溴原子到熒光染料中心上，產生較強的重原子效應，導致熒光量子產率降低。同時他們研究了溶劑對Aza-BODIPY熒光染料的影響，得出不同溶劑（甲苯、氯仿、乙醇）對aza-BODIPY熒光染料的熒光光譜波長基本沒影響[2]。

2005年，O'shea D F等人[3]報道了一類新的Aza-BODIPY熒光染料（Scheme 2）。當這類染料用作PDT試劑時，可通過調節pH值實現控制其選擇性。通過光誘導電子轉移機理，未被質子化的氨基受體使光敏劑的激發態快速達到平衡，沒有發生能量的轉移從而抑制了細胞毒素試劑（單態氧）的產生，最終不能殺死細胞。相反地，當氨基受體被質子化時，光誘導電子轉移停止，發生能量的轉移，產生細胞毒素試劑（單態氧），從而殺死細胞。

2 可控制的熒光傳感器

熒光傳感器是一類能將分子識別事件通過熒光信號有效表達的分子[11]。典型的熒光傳感器一般是由熒光團通過連接基與接受體相連而成。2006年，O'shea D F等人[12]報道了一類新的熒光傳感器，它是基于BF2與四芳基氮雜二吡咯甲川類化合物絡合的熒光物質，如圖Scheme 3所示，它擁有受體（氨基）-連接基（亞甲基）-熒光團（Aza-BODIPY）這一體系。這類熒光傳感器可用于分析檢測質子、陽離子、陰離子、糖類和縮氨酸等[13]，它的原理是當氨基受體接受客體時，導致光誘導電子轉移機理失效，從而體現出熒光性，熒光傳感器打開。他們通過研究pH值和溶劑極性對這類熒光傳感器的影響，得出如下結論：隨著pH值（10降至4）的減少，熒光性增強，熒光傳感器打開；隨著溶劑極性（DMF、THF、二惡烷、環已烷）的減少，熒光性增強，熒光傳感器打開。

最近，O'shea D F等人[14-16]對Aza-BODIPY熒光染料進行基團修飾，開發出一系列新的熒光傳感器（Scheme 4）。

這類傳感器都是基于內在的電子轉移機理來響應酸性變化的，隨著酸性的變化，熒光傳感器產生靈敏的響應，控制熒光性的關/開，其中熒光染料7和9都是內在的雙重性質的熒光傳感器。當pH從5~6 mol/L HCl變化時，熒光染料7上的一個氨基與H+結合形成氨基正離子，隨著酸性的增強，另一個氨基也與H+結合形成氨基正離子，在這一過程中，最大吸收波長發生藍移從800 nm到750 nm再到650 nm，最大熒光發射波長也發生藍移從830 nm到760 nm再到680 nm，相應的比色度變化為從紅色到紫色再到藍色，因此熒光染料 7也可作為高靈敏性的多重響應的酸性指示劑。比較熒光染料8 a和8 b是為了研究其受限制的構象對其氨基受體的影響，他們研究發現通過細微的構象的改變，能夠控制分析物引起光物理性能響應。

2007年，Gawley R E等人[17]報道了一類基于Aza-BODIPY熒光團-亞甲基連接基-冠醚受體這一體系的熒光傳感器（Scheme 5）。這類熒光傳感器主要是用于檢測貝類毒素，其工作原理為：當貝類毒素不存在時，相當于氨基未被質子化，光誘導電子轉移機理生效，熒光性關閉；當貝類毒素與冠醚絡合時，相當于氨基被質子化，光誘導電子轉移機理失效，熒光性打開，從而可檢測出是否存在貝類毒素。

3 近紅外區域的熒光探針

熒光探針是指用熒光試劑對待測物進行標記或衍生，生成具有高熒光強度的共價或非共價結合的物質 ,使檢出限大大降低，可方便快速地檢測金屬離子、有機分子和生物大分子 (多肽、蛋白、核苷酸 )等。2008年，O'shea D F等人[18]報道了一類新的近紅外區域的熒光探針（Scheme 6）。這類熒光探針的特點是具有較高的熒光量子產率和熒光發射波長超過750 nm，發射波長在750~900 nm區間的熒光探針可有效避免細胞內自身短波長熒光體的干擾，因此這類熒光探針在生物檢測領域中具有極大的潛在應用價值。

2009年，O'shea D F等人[19]報道了一類基于Aza-BODIPY熒光染料固載化的熒光探針，通過固載化增強了Aza-BODIPY熒光染料的熒光亮度和光穩定性（Scheme 7）。同年，他們報道了一類pH值響應的近紅外區域的熒光探針[20]（Scheme 8）。隨著pH值（5增至8）的增大，這類熒光染料的熒光性逐漸降低，直至熒光性關閉。引入糖基的目的是為了增強Aza-BODIPY熒光染料的水溶性，達到輕微水溶性的要求，利于生物領域的應用。

4 展望

最近十年來，Aza-BODIPY熒光染料的研究正以令人鼓舞的速度發展，但仍有不完善的方面，未來設計合成新的Aza-BODIPY熒光染料應滿足如下要求：（1）較高的熒光量子效率。熒光量子效率越高，熒光性越強，靈敏度越高，熒光染料用量越少，對生物體毒害越小。（2）較長的最大吸收和發射波長。波長越長不但可避免生物體內有機共軛小分子自身熒光的干擾而且可使激發熒光染料所需能量最少，從而不會損害生物細胞。（3）較好的水溶性。水溶性好，有助于在細胞內很好的分散，從而有利于應用生物領域。

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Development of Boron Azadipyrromethene(Aza-BODIPY)Fluorophores

CHEN Xiao-li,LI Cui-hong,SONG Qing-bao
(College of Chemical Engineering and Materials,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China)

Aza-BODIPY fluorescent dyes,which are a new fluorescent compounds,are widely used due to their outstanding advantages.The research progress of Aza-BODIPY fluorescent dyes are described from three aspects(photosensitizer,chemosensor,fluorescent probe)of their application.The last,the direction of research and development in this area are prospected.

Aza-BODIPY;fluorescent dyes;photosensitizer;chemosensor;fluorescent probe

1006-4184（2010）07-0018-05

2010-03-12

陳小利（1984-），男，浙江臺州人，碩士研究生。主要從事Aza-BODIPY熒光染料的研究。