硫酸胍基丁胺的綠色合成工藝研究

葉珊珊王建偉葉露鄒健鋒單偉光

（1.浙江工業大學藥學院，浙江 杭州310014；2.嘉興市紅日化工有限公司，浙江 嘉興314004）

醫藥化工

硫酸胍基丁胺的綠色合成工藝研究

葉珊珊1王建偉1葉露1鄒健鋒2單偉光1

（1.浙江工業大學藥學院，浙江 杭州310014；2.嘉興市紅日化工有限公司，浙江 嘉興314004）

硫酸胍基丁胺是一種極具開發價值的戒毒類藥物，市場運用前景廣闊。本文以1,4-二溴丁烷與鄰苯二甲酰亞胺鉀為原料，經取代、胺解和胍基化等三步反應制得硫酸胍基丁胺，總收率為33.9%，產品含量99.5%。

硫酸胍基丁胺；1,4-丁二胺；O-甲基異脲硫酸鹽

硫酸胍基丁胺有多種藥理學活性[1]，是一種極具開發價值的戒毒類藥物，市場運用前景廣闊。近年來，國內外陸續有一些制備硫酸胍基丁胺的報道[2-4]。文獻[2]報道了以1,4-丁二胺為原料，先對它進行單胺基保護，再使用1-硝基胍基-3,5-二甲基吡唑對另一個胺基進行硝胍基化，后經還原、脫保護、成鹽，最終制得硫酸胍基丁胺，見圖 1。該路線步驟多、收率低、成本高、不適合大規模的工業化生產。

文獻[3]報道了以己二酸二乙酯為原料合成硫酸胍基丁胺，見圖 2。該方法首先將己二酸二乙酯與水合肼反應制得己二酸二酰肼，再與亞硝酸鈉反應得重氮鹽，加熱脫氮，生成1,4-二異氰酸酯丁烷，水解得到關鍵中間體1,4-丁二胺，然后再與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應制得硫酸胍基丁胺。此路線步驟過多，生產過程大量放氮，易爆炸，并且使用S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑不可避免產生氣味難聞的烷基硫醇，對環境造成較大污染。文獻[4]報道了以1,4-丁二胺為原料，使用S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑，同樣也存在環境污染問題。

本研究團隊在參考文獻的基礎上，設計開發出一條全新的硫酸胍基丁胺的綠色合成工藝，即以1, 4-二溴丁烷與鄰苯二甲酰亞胺鉀為原料，經取代、胺解和胍基化等三步反應制得硫酸胍基丁胺，見圖3。該合成路線反應步驟短，同時用"清潔"的胍基化試劑O-甲基異硫脲硫酸鹽代替S-甲基異硫脲硫酸鹽，從根源上消除了傳統生產工藝安全隱患大，"三廢"污染嚴重等問題。新工藝具有操作簡便、成本低、能耗小、"三廢"排放少等優點，符合國家節能減排的產業政策，更適合工業化生產。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

本實驗所用的試劑若無特別說明，均為市售CP或AR級，不經特別處理，直接使用。反應過程用薄層硅膠板（TLC）跟蹤監測。熔點用WRS-1B型數字熔點儀測定，溫度未經校正；紅外光譜用Spectrum One(PerkinElmer)型紅外光譜儀測定，溴化鉀壓片；紫外光譜用UV－2450紫外可見分光光度儀（日本島津）測定；1H NMR用UNITY INOVA 400型核磁共振儀測定，TMS為內標；產品的相關物質及含量由Agilent 1200高效液相色譜儀測定。

1.2 實驗步驟

1.2.1 1,4-二鄰苯二甲酰亞胺丁烷（4）的制備

在500 mL的三口燒瓶中加入1,4-二溴丁烷（10.9 g，0.05 mol）、鄰苯二甲酰亞胺鉀（22.2 g，0.12 mol）和丙酮（200.0 mL），將反應液升溫至回流，TLC跟蹤反應完畢后（約4 h），抽濾，濾餅用去離子水（50.0 mL）洗滌2次，真空干燥，得白色晶體4（15.7 g，收率90.0%）。m.p：227.2~229.8℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 1.73~1.75（m，4H），3.72~3.73（m，4H），7.70~7.71（m，4H），7.82~7.84（m，4H）。

1.2.2 1,4-丁二胺（5）的制備

在250 mL三口燒瓶中加入1,4-二鄰苯二甲酰亞胺丁烷（17.4 g，0.05mol)、40%甲胺水溶液（21.0 g，含甲胺0.27 mol）和乙醇（150.0 mL），升溫至反應液呈黃色透明后，加濃鹽酸（8.9 mL），繼續回流5 h后反應結束。將反應液抽濾，濾液濃縮至略呈粘稠狀，用氫氧化鈉溶液（2 mol/L）中和至pH=7，然后用二氯甲烷（50.0 mL）萃取3次，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥2 h，抽濾，減壓除去有機溶劑后，殘余液常壓蒸餾，收集158℃~160℃之間餾分，得到有腐爛氣味的無色油狀液體5（3.3 g，收率75. 5%）。1H NMR（400 MHz，D2O）δ 1.66~1.72(m，4H)， 2.96~3.00(m，4H)。

1.2.3硫酸胍基丁胺（1）的制備

在500 mL三口瓶中加入1,4-丁二胺（17.6 g，0.20 mol)、O-甲基異脲硫酸鹽（30.7 g，0.25 mol）和水（200.0 mL），升溫至30℃攪拌反應，TLC跟蹤反應完畢后（約3 h），抽濾，濾液用25%的硫酸溶液調至pH=6，減壓濃縮至粘稠透明油狀，加入60%乙醇（100.0 mL）精制，0℃析晶4 h，抽濾，濾餅用乙醇（20.0 mL）洗滌，真空干燥，得白色固體1（22.9 g，收率50.2%，含量99.5%）。m.p：234.1℃~236.8℃；1H NMR δppm（400MHz，D2O）δ 1.52~1.62 (m，4H)，2.90（t，J=6.0 Hz，2H），3.11 （t，J=5.2 Hz，2H）；IR （KBr）：3373，3164，1665，1131 cm-1。

2 結論

新工藝以1,4-二溴丁烷與鄰苯二甲酰亞胺鉀為原料，經取代、胺解和胍基化等三步反應制得硫酸胍基丁胺，總收率為33.9%，產品含量99.5%。本工藝路線采用"清潔"試劑O-甲基異脲硫酸鹽替代S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑，避免產生氣味難聞、有毒、易造成環境污染的烷基硫醇，提高了合成工藝的"清潔度"。與傳統工藝相比，新工藝反應條件溫和、易控，反應步驟短、"三廢"排放少，是一條較為綠色的合成工藝，適合工業化生產。

[1] (a)Satriano J,Matsufuji S,Murakami Y,et al. Agmatine suppresses proliferation by frameshift induction of antizyme and attenuation of cellular polyamine levels[J]. Journal of Biological Chemistry,1998,273(25):15313-15316; (b)ChoiY,Cho Y.Effectsofagmatine on polyamine metabolism and the growth of prostate tumor cells [J].J. Biochem.Mol.Biol.,1999,32(2):173-180. (c)Vargiu C, Cabella C,Belliardo S,et al.Agmatine modulates polyamine contentin hepatocytesby inducing spermidine/spermine acetyltransferase [J].European Journal of Biochemistry,1999, 259(3):933-938.(d)Dudkowska M,Lai J,Gardini G,et al. Agmatine modulates the in vivo biosynthesis and interconversion ofpolyamines and cellproliferation [J]. Biochimica et Biophysica Acta,2003,1619(2):159-166.(e) Kribben B,Heller J,Trebicka J,et al.Agmatine(decarbo xylated arginine),a modulator of liver cell homeostasis and proliferation[J].Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol,2004, 369(2):160-165.(f)Molderings G,Kribben B,Heinen A,et al. Intestinal tumor and agmatine (decarboxylated arginine)-Low content in colon carcinoma tissue specimens and inhibitory effect on tumor cell proliferation in vitro[J].Cancer,2004,101(4):858-868.(g)Wolf C,Bruss M,Hanisch B,et al.Molecular basis for the antiprolliferative effect of agmatine in tumor cells ofcolonic,hepatic,and neuronalorigin [J].Molecular Pharmacology,2007,71(1):276-283.

[2]Golding B,Mitchinson A,et al.Transactions:Organic and Bio-Organic Chemistry[J].Journal of the Chemical Society, 1999,(3):349-356.

[3]He H X,Zheng Z B,et al.Synthesis of Tritium and Deuterium Labelled Agmatine [J].Chinese Chemical Letters, 2006,17(5):587-590.

[4]李松,鄭志兵,何紅夏,等.氘和氚標記的胍丁胺及其在生化與醫藥研究上的應用:CN,1834085A[P].2005-03-14.

Green Process for the Preparation of Agmatine Sulfate

YE Shan-shan1,WANG Jian-wei1,SHAN Wei-guang1,YE Lu1,ZOU Jian-feng2
(1.College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China; 2.Jiaxing Red Sun Chemical Industry Co.,Ltd.,Jiaxing 314004,China)

Agmatine sulfate is a detoxification drug with great development value and broad market foreground.It was synthesized with 33.9%overall yield and content of 99.5%by three-step reactions through substitution,aminolysis and Guanidine reaction from the starting materials:1,4-butylenedibromide and phthalimide potassium.

agmatine sulfate;1,4-butanediamine;O-methylisourea hemisulfate

1006-4184（2010）09-0005-03

2010-06-11

浙江省科技計劃資助項目(2008C21038)。

葉珊珊(1984-)，女，浙江寧波人，碩士研究生，主要從事藥物合成工作。