巴曲酶與低分子肝素治療急性腦梗死療效分析

孫艷梅

琿春礦業集團公司總醫院（133300）

在臨床治療工作中，抗凝治療腦血栓形成已有很長的歷史，血栓是由血漿中纖維蛋白在凝血酶作用下變成纖維蛋白，再把細胞等有形成分聚集其中而成。所以目前有兩組對血栓形成有影響的藥物在臨床中應用。一組是凝血酶的抑制劑（肝素和類肝素為主），另一組是使用纖維蛋白溶解的藥。有一些臨床工作者認為，超急性期（發病1～6h）腦梗死患者適合用尿激酶等溶栓治療，但發病6～72h的急性期患者被認為已錯過最佳溶栓期而主張用降纖蛋白原藥物如巴曲酶或抗凝藥物如低分子肝素治療[1]，筆者選取琿春礦業集團公司總醫院2006年2月至2010年6月分別應用巴曲酶（東菱克栓酶）和低分子肝素（速避凝）治療90例腦梗死患者，60例用路路通治療作對照，以觀察三者療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

150 例發病6～72h急性腦梗死患者均符合全國第二屆腦血管疾病學術會議制定的診斷標準，并經頭顱CT或MRI證實為腦梗死。將150例患者隨機分3組：A組42例，其中男性27例、女性15例，年齡45～78歲，平均（59±8.8）歲，病程（19.8±7.5）h；B組48例，其中男性30例、女性18例，年齡41～77歲，平均（56±7.3）歲，病程（17.7±9.5）h；C組為對照組60例，其中男性31例、女性29例，年齡30～66歲，平均（44.3±2.3）歲，病程（18.4±9.2）h。3組間年齡、性別、病程、病灶部位、大小及神經功能缺損評分差異均無顯著性（P＜0.05）。

治療指征和禁忌證：①必須作頭部CT，甚至腰穿腦脊液的檢查。②必須證實沒有出血性中風合并或存在。③治療期間血壓不宜過高，應積極控制血壓和防止腦出血。④應注意有無胃潰瘍出血，出凝血異常等出血性情況。⑤應注意有無肝病和尿毒癥等。⑥由于腦栓塞引起腦梗死者。⑦各種手術后7d內。⑧近期內（2周內）用過或正在用溶栓、抗凝或抗纖溶藥物者。⑨亞急性細菌性心內膜炎和活動性肺結核患者。⑩嚴重高血壓患者舒張壓＞100mmHg。治療中除觀察實驗室指標外，還應注意有無皮膚和黏膜出血、顯微鏡血尿、顱內出血等并發癥。

1.2 方法

A組巴曲酶（東菱克栓酶）用法：10BU加入0.9%鹽水100mL靜脈滴注（30滴/min），以后隔日1次，每次5BU，共2次；B組低分子肝素鈉（速避凝）用法：5000U，腹壁皮下注射，2次/d，連用7d；C組路路通用法：20mL加入0.9%鹽水250mL稀釋后靜脈滴注（30滴/min），共7d。其他防治顱內壓增高、清除自由基、血管擴張劑、腦細胞保護劑等治療用藥3組相同，各組治療前及治療后每天觀察并記錄臨床癥狀、體征改變以及不良反應，每天測定血液流變學變化，出凝血時間（包括纖維蛋白原）以及血常規（包括血小板）、血糖，肝腎功能，其中血小板及出凝血時間治療后仍連續動態觀察7d。

1.3 療效評定標準

依據全國第四屆腦血管病學術會議通過的功能缺損積分值和病殘程度改善情況。①基本痊愈：神經功能缺損評分減少90%或以上，病殘程度0級；②顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；③進步：功能缺損評分減少18%～45%；④無變化：功能缺損評分減少17%；⑤惡化：功能缺損評分增加18%以上[2]。

1.4 統計學處理

采用χ2檢驗和t檢驗。

2 結 果

2.1 臨床療效

A組：痊愈27例，顯著進步9例，進步5例，無變化1例；B組：痊愈12例，顯著進步18例，進步12例，無變化6例；C組：痊愈6例，顯著進步12例，進步30例，無變化12例。顯效率（痊愈+顯著進步）；A組和B組分別為86.5%和63.7%，C組僅為31.2%。差異非常顯著（χ2=10.832，P＜0.01）。痊愈率：A組和B組分別為64.6%和26.3%，A組痊愈率顯著高于B組（χ2=4.857，P＜0.05）。

3組患者用藥治療后的結果顯示：A組在用藥治療后24h其神經功能缺損情況即顯著降低，B組的神經功能缺損是在用藥治療3～7d后開始降低，C組在治療前后對比其神經功能缺損程度的改變無明顯差異（表1）。說明A組藥物的療效顯著且迅速，同時也表明A組藥物療效優于B組。

2.2 生化檢查指標改變

全部患者經治療后的改變大不相同，A組患者的血液流變學各項指標的改變最為明顯，其中以血漿黏滯度、纖維蛋白原含量和紅細胞聚集指數變化最明顯；B組和C組患者的血液流變學檢查中高切變率和低切變率有改變，并沒有改變血漿纖維蛋白原含量（表2）。經觀察發現，A組藥物應用24h即可使纖維蛋白原含量明顯下降，并且隨著治療時間的加長而逐漸下降，而血小板、出凝血時間的改變并不明顯（表3）。3組藥物對血常規中的除血小板以外的其他各項指標和血清酶學項目及肝腎功能及電解質方面都沒有明顯改變。

表1 3組治療前后神經功能評分比較

表2 3組治療前后血液流變學指標變化

表3 42例巴曲酶治療前后纖維蛋白原、血小板、出凝血時間結果（±s）

表3 42例巴曲酶治療前后纖維蛋白原、血小板、出凝血時間結果（±s）

注：各組治療前后比較， 1）P＜0.01

2.3 不良反應

A組有5例不良反應，其中皮膚和黏膜出血4例，尿潛血1例；B組中有2例68歲以上患者出現注射部位皮下瘀斑，C組有5例出現面部發紅，3例輕度頭痛。

3 討 論

近年來隨著溶栓藥物的發展，在臨床工作中，雖然超早期（發病6h內）符合溶栓條件的腦梗死患者予溶栓治療效果最理想，但實際情況是大多數患者因各種條件的限制而錯過了最佳溶栓治療的機會，因此也有許多臨床工作者認為錯過采用溶栓治療的急性期（發病72h內）患者可采用降纖或抗凝藥物治療[1]。筆者本次研究結果表明：發病6～72h的急性腦梗死患者使用巴曲酶降纖治療和低分子肝素抗凝治療仍有效，二者的臨床治療效果與生化檢查結果均顯著勝于對照組，而巴曲酶與低分子肝素相比較，其作用快、療效高更為明顯。巴曲酶在3次應用后其顯效率達86.5%，高于低分子肝素的63.7%（P＜0.05），顯效平均時間為（21.87±7.72）h，比低分子肝素迅速。

巴曲酶為絲氨酸蛋白酶的單一組分batroxobin制劑，能選擇性作用于血漿纖維蛋白原A鏈N末端的精氨酸甘氨酸之間的肽鍵，釋放纖維蛋白肽A，所生成的失去聚合能力的纖維蛋白單體及多聚體容易分解，使其分解產物不能形成血栓橋架而在血中迅速消失，抑制血栓形成。刺激內皮細胞釋放組織血漿素原活化素（t-PA），將血漿纖維蛋白溶酶原轉化為血漿纖維蛋白溶酶而起溶栓作用，抑制PAI活性，使血栓溶解過程加速。

巴曲酶是強力降纖制劑，主要通過將纖維蛋白原轉化為可溶性纖維蛋白原，降低纖維蛋白原的濃度，不僅可降低血黏度，改善血液流變學，還能抑制血栓形成[3]。筆者本次研究結果表明在應用巴曲酶治療后，患者的血液流變學檢查中各項指標都能顯著而迅速降低，尤以血漿纖維蛋白原的改變最明顯，從而表明該藥的降纖作用非常顯著，并且和用藥治療時間呈負相關，顯著提高了臨床治療效果。進一步說明巴曲酶改善微循作用強，用于急性腦梗死發病后72h的患者有明顯療效。巴曲酶還具有其他方面的作用，有人在動物試驗中觀察到其減輕大鼠缺血后腦水腫作用[4]能抑制缺血后c-fos基因的表達，還具有清除自由基、抗脂質過氧化等作用[5]。故用于急性早期及后期非進展型和恢復期患者亦有效。因此，巴曲酶可以作為已經失去超早期溶栓治療機會的患者首選的藥物之一。

對缺血性腦血管病患者，應用抗凝治療即被動的使機體增加肝素或類肝素含量，以加強抗凝過程，阻止凝血或血栓形成，在理論上講是十分必要的。因此，作為能夠抑制促進凝血酶原轉化為凝血酶的因子和抑制血小板聚集的藥物，低分子肝素已被人們應用于臨床治療當中。與常規肝素相比，在體外，速避凝具有明顯的抗因子Xa活性，給予預防或治療量就可以快速且持續的抵抗血栓形成，對進展性卒中和致命性卒中的發生和發展都能起到阻斷和緩解作用，但因其無溶栓作用，故對急性腦梗死治療的臨床療效不及巴曲酶[6]。筆者本次研究結果說明上述觀點是正確的。

由于個體對抗凝藥物的敏感性，耐受性差異頗大，故每個患者都有最適合于自己的治療量，在治療過程中可隨時根據監測結果，不斷調整劑量，使之達最適狀態。從筆者本次研究結果情況來看，不難發現巴曲酶的不良反應少且輕微，對臨床治療并無太大影響，給予對癥處置后其不良反應完全消失，相對較安全。應用巴曲酶在降低纖維蛋白原的同時，因其不影響血小板濃度、不能延長出凝血時間而不易發生出血傾向。A組中所有患者均無明顯的出血情況發生。筆者在本次研究中患者所用的巴曲酶為絲氨酸蛋白的單成分制劑，是經過生物工程提純的，并非合成的復合物，因此過敏及輸液反應較少。研究中的A組42例患者均未出現過敏及輸液反應。研究結果還表明巴曲酶對血糖、血脂、血清酶學、血常規和肝腎功能電解質等均無損害。B組有2例患者在使用低分子肝素時，在注射部位出現皮下瘀斑，故應用低分子肝素時應掌握禁忌證。C組中的5例面部發紅和3例輕度頭痛可能與路路通的擴張血管作用有關。

[1]黃如訓,郭玉璞.腦卒中分型分期治療(建議草案)[J].中國神經精神疾病雜志,2001,27(1)：73-77.

[2]Adms HP.Guidelines for the management of patients with acuteischemia Stroke[J].Circulation,1994,126(9)：1588-1592.

[3]Klocking HP,Hoffmann A,Markwardt F.Release of plasminogen activator by batroxobin[J].Haemostasis,1997,17(4)：235-237.

[4]匡培根,李振洲,張鳳英等.東菱克栓酶對沙土鼠缺血性腦血管病引起的水腫的影響[J].中國新藥雜志,1995,4(1)：56.

[5]匡培根,陶沂,田亞平等.腦再灌注損傷及東菱克栓酶的保護作用[J].中國新藥雜志,1995,4(6)：47.

[6]潘家綺.血栓性疾病發病機制和防治研究[J].中國處方藥,2004,5(1)：38-39.