運(yùn)動(dòng)對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為學(xué)及體重的影響1)

魏宏文，矯瑋，張有志，趙楠，薛瑞

（1.北京體育大學(xué) 運(yùn)動(dòng)康復(fù)系，北京 100084；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 毒物藥物研究所，北京 100850）

·運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)·

運(yùn)動(dòng)對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為學(xué)及體重的影響1)

魏宏文1，矯瑋2，張有志2，趙楠2，薛瑞2

（1.北京體育大學(xué) 運(yùn)動(dòng)康復(fù)系，北京 100084；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 毒物藥物研究所，北京 100850）

為了觀察運(yùn)動(dòng)對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為學(xué)及體重的影響，通過慢性不可預(yù)知性應(yīng)激(CUS)復(fù)制抑郁模型大鼠，以經(jīng)典抗抑郁劑氟西汀(Flu)作為對(duì)照，觀察中等強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練(MIR)、小強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練(LIR)對(duì)抑郁模型大鼠巧克力牛奶快感缺乏實(shí)驗(yàn)、開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)的行為學(xué)表現(xiàn)和體重的影響。結(jié)果：(1)行為學(xué)研究：CUS明顯使大鼠巧克力牛奶偏嗜度下降、自發(fā)活動(dòng)減少、新奇環(huán)境中的攝食潛伏期延長(zhǎng)；氟西汀可以明顯對(duì)抗上述改變。慢性應(yīng)激伴隨進(jìn)行運(yùn)動(dòng)具有與氟西汀一致的抗抑郁樣行為作用。(2)體重變化：CUS顯著抑制大鼠體重的增長(zhǎng)，F(xiàn)lu、Flu+MIR、Flu+LIR均未能改善CUS大鼠體重增長(zhǎng)的緩慢。MIR、LIR能夠改善CUS大鼠體重增長(zhǎng)緩慢的情況，每周體重與CUS組相比沒有顯著性差異。結(jié)果證明：抑郁模型大鼠出現(xiàn)快感缺乏、自發(fā)活動(dòng)下降、攝食潛伏期延長(zhǎng)的抑郁樣行為表現(xiàn)和體重增長(zhǎng)緩慢的軀體癥狀。運(yùn)動(dòng)對(duì)CUS大鼠具有與抗抑郁藥氟西汀一致的抗抑郁行為學(xué)效應(yīng)。

運(yùn)動(dòng)生理學(xué)；運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)；慢性應(yīng)激抑郁模型；行為學(xué)；體重；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

抑郁癥(depression)屬于情感性精神障礙(mood disorders)，是一種以明顯而持久的心境低落為主要特征的綜合征，其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和高自殺率對(duì)社會(huì)造成了極大危害。世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)計(jì)，到2020年，抑郁癥將在全球疾病負(fù)擔(dān)排名中居第2位[1]。目前治療抑郁癥的藥物普遍起效較慢，有效率也只有60%～70%，且部分難治性抑郁癥更是目前治療的難點(diǎn)[2]。

研究顯示，抑郁癥發(fā)生與長(zhǎng)期缺乏健身鍛煉有關(guān)，不參加運(yùn)動(dòng)本身就是導(dǎo)致抑郁癥的重要因素[3]。經(jīng)常從事體力活動(dòng)的人患精神疾病的比率明顯低于很少進(jìn)行體力活動(dòng)的人[4]。近年來臨床在治療精神類疾病的過程中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)療法用于精神疾病和腦疾病的治療與康復(fù)顯現(xiàn)出良好的效果[5]，而且運(yùn)動(dòng)與抗抑郁病藥物相結(jié)合對(duì)治療抑郁病比單一藥物療法有效[6-7]。但這些研究仍停留在一般的問卷調(diào)查或診療觀察上，缺乏運(yùn)動(dòng)抗抑郁作用的機(jī)制研究。

慢性不可預(yù)知性應(yīng)激(Chronic Unpredictable Stress，CUS)是近年來國內(nèi)外應(yīng)用最為廣泛的抑郁動(dòng)物模型之一，它可模擬抑郁的核心癥狀——快感缺乏(anhedonia)，目前被廣泛運(yùn)用于抑郁癥的病理生理機(jī)制、抗抑郁藥物研發(fā)及作用機(jī)制的研究[8]。本研究通過復(fù)制CUS大鼠模型，觀察運(yùn)動(dòng)對(duì)CUS模型大鼠行為學(xué)表現(xiàn)和體重的影響，以經(jīng)典抗抑郁劑氟西汀(Fluoxetine，F(xiàn)lu)作為對(duì)照，旨在探討運(yùn)動(dòng)的抗抑郁樣的作用。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

65只成年 SD雄性大鼠，SPF級(jí)，購入時(shí)體重150～160 g，購自維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，許可證編號(hào)：SCXK（京）2007-0001。大鼠每籠4只群養(yǎng)，自由攝食飲水，室溫22～24℃，相對(duì)濕度(50±10)%，自然晝夜節(jié)律光照。

1.2 主要儀器設(shè)備

DSPT-202動(dòng)物跑臺(tái)(杭州段氏，中國)，VIDEOMEX-V 圖像運(yùn)動(dòng)解析系統(tǒng)(Columbus Instruments，美國)，大鼠穿梭箱反應(yīng)儀(Med Associate，美國)，噪聲儀(中國)。

1.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1)實(shí)驗(yàn)流程。

大鼠購入后安靜飼養(yǎng)3 d后，進(jìn)行1周跑臺(tái)適應(yīng)性訓(xùn)練，接著進(jìn)行為期4周的慢性不可預(yù)知性應(yīng)激。期間針對(duì)不同的組別，分別伴隨給予氟西汀、跑臺(tái)訓(xùn)練干預(yù)措施，每周測(cè)定體重，并在慢性應(yīng)激結(jié)束后進(jìn)行開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)[9]、巧克力牛奶快感缺失實(shí)驗(yàn)[10]、新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)[11]。

2)動(dòng)物篩選及分組。

適應(yīng)性跑臺(tái)訓(xùn)練負(fù)荷安排：坡度=0，跑速=5～10～15 m/min，10～15～20 min/次，1 次/d×6 d。訓(xùn)練期間不使用電擊裝置驅(qū)趕大鼠，以避免對(duì)大鼠施加不良應(yīng)激[11]。

將篩選出來的大鼠，根據(jù)體重均衡分為7組，每組8只。各組之間體重差異沒有顯著性(P>0.05)。各組具體情況見表1。

表1 動(dòng)物分組情況

3)大鼠慢性應(yīng)激模型的建立。

[9，11，13]方法，并盡量使應(yīng)激程序符合不可預(yù)知性的特點(diǎn)，連續(xù)4周每天下午時(shí)間給予大鼠采用1～2種如下刺激：禁食24 h、禁水24 h、潮濕飼養(yǎng)(200 mL水加150 g墊料)+孤養(yǎng)24 h、鼠籠45°傾斜24 h、夾尾1 min、電擊(0.8 mA，電擊每分鐘間隔15 s，共30 min)、通宵照明12 h、白噪音(110 dB)1 h、10℃冰水游泳6 min、制動(dòng)1～2 h。

4)藥物干預(yù)。

Flu組、Flu+LIR組、Flu+MIR組每次應(yīng)激前1 h給予氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride，批號(hào)000530，白色粉末，純度>99%，由常州第四制藥廠惠贈(zèng))，灌胃給藥(10 mg/kg)，給藥體積2 mL/kg，1次/d。其余組大鼠灌胃給予相應(yīng)體積的生理鹽水。

5)跑臺(tái)訓(xùn)練。

每天08:30～12:30進(jìn)行跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)。具體訓(xùn)練負(fù)荷安排見表2。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

表2 大鼠跑臺(tái)訓(xùn)練負(fù)荷安排

2 結(jié)果及分析

2.1 跑臺(tái)訓(xùn)練篩選情況

大約至少有10%的大鼠天生不會(huì)跑動(dòng)或者不愿意跑動(dòng)[12]。所以，在大鼠購入后安靜飼養(yǎng) 3 d后進(jìn)行 1周的跑臺(tái)適應(yīng)性訓(xùn)練，剔除了9只不愿意跑動(dòng)的大鼠。

2.2 巧克力牛奶快感缺失實(shí)驗(yàn)

由于液體攝入量與體重大小有關(guān)，所以各液體攝入量以每kg體重計(jì)算。實(shí)驗(yàn)日從20︰00開始進(jìn)行測(cè)試，測(cè)定2 h內(nèi)大鼠攝入液體的相對(duì)質(zhì)量。結(jié)果顯示(表3)：各組大鼠液體攝入總量沒有顯著性差異(P>0.05)；除CUS組外，其他各組大鼠巧克力牛奶攝入量均顯著多于水?dāng)z入量(P<0.05～0.001)；與 Control相比，CUS組水?dāng)z入量顯著增加(P<0.001)，巧克力牛奶偏嗜度顯著下降(P<0.05)；Flu組、MIR組均使CUS大鼠巧克力牛奶攝入量顯著增加(P<0.05)，水?dāng)z入量顯著減少(P<0.01)，巧克力牛奶偏嗜度顯著增加(P<0.01)；LIR組 CUS大鼠水?dāng)z入量顯著減少(P<0.01)，巧克力牛奶偏嗜度升高(P<0.01)；Flu+LIR和Flu+MIR干預(yù)均能夠顯著升高巧克力牛奶偏嗜度(P<0.05～0.01)。

表3 慢性應(yīng)激及氟西汀、運(yùn)動(dòng)伴隨干預(yù)對(duì)大鼠巧克力牛奶快感缺失(±s)的影響

表3 慢性應(yīng)激及氟西汀、運(yùn)動(dòng)伴隨干預(yù)對(duì)大鼠巧克力牛奶快感缺失(±s)的影響

組別 n/只 ωtot/(g·kg-1) ω(巧克力牛奶)/(g·kg-1) ω(H2O)/(g·kg-1) 巧克力牛奶偏好/%Control 8 4.5±2.1 3.8±2.32)0.7±0.4 77.8±23.0 CUS 8 5.5±1.7 2.9±1.6 2.6±1.14)49.7±22.33)Flu 8 7.1±2.0 5.6±1.52)6)1.5±0.86)78.5±8.36)LIR 8 5.6±2.3 4.5±2.02)1.1±0.66)79.3±7.16)MIR 8 6.9±2.3 5.4±2.02)6)1.5±0.56)77.1±6.76)Flu+LIR 8 6.1±1.4 4.6±1.42)1.5±0.86)75.2±12.66)Flu+MIR 8 5.4±1.3 3.6±1.51)1.8±0.9 64.7±15.55)

與同組內(nèi)水比較：1)P＜0.05，2)P＜0.01；與Control組比較：3)P＜0.05，4)P＜0.01；與CUS比較：5)P＜0.05，6)P＜0.01

2.3 自發(fā)活動(dòng)

將大鼠放入不同于飼養(yǎng)環(huán)境的新環(huán)境時(shí)，首先表現(xiàn)為對(duì)新異環(huán)境的探究行為，經(jīng)過l5 s對(duì)新異環(huán)境的適應(yīng)和熟悉，然后開始自發(fā)活動(dòng)測(cè)試。

采用 Videomex-V圖像運(yùn)動(dòng)解析系統(tǒng)測(cè)定大鼠自發(fā)活動(dòng)，結(jié)果顯示(見表 4)，與 Control組相比，CUS組大鼠自發(fā)活動(dòng)減少，表現(xiàn)為測(cè)定時(shí)間內(nèi)的活動(dòng)總路程顯著減少(P<0.001)，F(xiàn)lu組、MIR組、Flu+LIR組、Flu+MIR組均能夠顯著增加 CUS大鼠活動(dòng)距離(P<0.05～0.01)。

2.4 攝食潛伏期

結(jié)果顯示(見表4)，與Control相比，CUS組大鼠在新奇環(huán)境中的攝食潛伏期明顯延長(zhǎng)(P<0.001)；Flu、LIR、MIR、Flu+LIR、Flu+MIR干預(yù)均能夠顯著縮短CUS大鼠攝食潛伏期(P<0.001)。

表4 慢性應(yīng)激及佛西丁、運(yùn)動(dòng)伴隨干預(yù)對(duì)大鼠自發(fā)活動(dòng)和攝食潛伏期(±s)的影響

表4 慢性應(yīng)激及佛西丁、運(yùn)動(dòng)伴隨干預(yù)對(duì)大鼠自發(fā)活動(dòng)和攝食潛伏期(±s)的影響

與Control比較：1)P＜0.001；與CUS比較：2)P＜0.05，3)P＜0.01，4)P＜0.001

組別 n/只 行走距離/cm 攝食潛伏期/s Control CUS Flu LIR MIR Flu+LIR Flu+MIR 8 8 8 8 8 8 8 3 649±634 1 304±7721)3 009±1 0722)1 664±1 353 2 689±1 6092)2 953±1 5482)3 110±1 1683)103±45 185±631)56±404)93±474)72±484)50±304)38±214)

2.5 體重

結(jié)果顯示(見表5)：CUS開始前各組大鼠體重差異無顯著性(P>0.05)，符合實(shí)驗(yàn)的基本要求。慢性應(yīng)激對(duì)大鼠體重有明顯影響，CUS組大鼠在2周后體重開始顯著低于 Control組(P<0.05)，并且一直延續(xù)到慢性應(yīng)激的第3周(P<0.05)和第4周(P<0.05)；Flu伴隨干預(yù)不但未能改善CUS大鼠體重的增長(zhǎng)緩慢，反而有下降加重的趨勢(shì)，表現(xiàn)為從慢性應(yīng)激2周后開始到慢性應(yīng)激結(jié)束后，每周體重均顯著低于CUS組(P<0.05～0.01)，提示長(zhǎng)期給予氟西汀可能有一定的控制體重增長(zhǎng)的作用；LIR和MIR干預(yù)均能夠改善CUS大鼠體重增長(zhǎng)緩慢的情況，而且對(duì)抗 CUS抑制體重增長(zhǎng)的情況優(yōu)于Flu組，表現(xiàn)為L(zhǎng)IR組、MIR組與CUS組相比，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期體重差異均沒有顯著性(P>0.05)，LIR組體重在4周后，MIR組在3周后、4周后體重顯著高于Flu組(P<0.05)；Flu+LIR和Flu+MIR干預(yù)也未能明顯改善CUS大鼠體重增長(zhǎng)緩慢的情況，表現(xiàn)為從慢性應(yīng)激2周后開始到慢性應(yīng)激結(jié)束后，每周體重均顯著低于CUS組(P<0.05～0.001)，再次提示長(zhǎng)期給予氟西汀的控制體重的作用；Flu+LIR組、Flu+MIR組在慢性應(yīng)激3周后開始到慢性應(yīng)激結(jié)束，體重均分別顯著低于 LIR組、MIR組(P<0.05)，也再次提示長(zhǎng)期給予氟西汀控制體重的作用。

表5 慢性應(yīng)激及氟西汀、運(yùn)動(dòng)伴隨干預(yù)對(duì)大鼠體重(±s)的影響 g

表5 慢性應(yīng)激及氟西汀、運(yùn)動(dòng)伴隨干預(yù)對(duì)大鼠體重(±s)的影響 g

與Control比較：1)P＜0.05；與CUS組比較：2)P＜0.05，3)P＜0.01；與Ful組比較：4)P＜0.05；與LIR組比較，5)P<0.05；與MIR比較：6)P＜0.05

組別 n/只 第0周 第1周 第2周 第3周 第4周Control CUS Flu LIR MIR Flu+LIR Flu+MIR 8 8 8 8 8 8 8 212±6 214±4 214±9 213±6 210±7 214±8 211±8 281±13 279±11 267±13 269±9 269±11 266±11 264±17 314±32 288±151）270±112）276±12 279±11 261±173）266±252）365±34 342±221）311±133）326±20 333±134）302±165）311±263）6）405±38 365±261）326±273）353±244）362±184）325±203）5）339±282）6）

3 討論

在應(yīng)激致抑郁的動(dòng)物模型中，開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、糖水消耗量、體重變化是經(jīng)典的反映動(dòng)物抑郁行為學(xué)及軀體癥狀的指標(biāo)[14]。根據(jù)文獻(xiàn)，并結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室的以往研究成果[9，11，13]和實(shí)驗(yàn)條件，本研究選取巧克力牛奶快感缺乏實(shí)驗(yàn)、開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)這3個(gè)行為學(xué)測(cè)驗(yàn)，結(jié)合大鼠體重的變化，來綜合評(píng)價(jià)造模的效果。

3.1 巧克力牛奶快感缺乏實(shí)驗(yàn)

CUS抑郁模型腦內(nèi)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)一些神經(jīng)元結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致快樂體驗(yàn)?zāi)芰Φ娜狈15]。動(dòng)物對(duì)甜覺獎(jiǎng)賞的反應(yīng)性下降是最簡(jiǎn)單、最易于觀察的指標(biāo)，因此目前國外大多數(shù)學(xué)者采用液體消耗實(shí)驗(yàn)中糖水消耗量和糖水偏愛百分比來作為測(cè)量快感缺乏的有效客觀指標(biāo)[8-9，11，13，15]，也有研究用巧克力牛奶快感缺乏實(shí)驗(yàn)(chocolate milk anhedonia test，CMAT)[10]、甜味食物攝取量(sweet food intake)或甜味食物攝取比值(rate of sweet food intake)、美味食物攝取(palatable food intake)、顱內(nèi)自我刺激(brain stimulation reward)、位置偏愛實(shí)驗(yàn)(place preference conditioning procedure)等實(shí)驗(yàn)來測(cè)量[16]。

傳統(tǒng)的糖水消耗實(shí)驗(yàn)由于存在許多繁瑣的步驟[8]，如：需要進(jìn)行糖水基線訓(xùn)練和測(cè)試，大約有10%～15%的動(dòng)物不能獲得穩(wěn)定的糖水?dāng)z入基線，而且還有同樣比例的應(yīng)激動(dòng)物經(jīng)過3周應(yīng)激后糖水?dāng)z入量并沒有清晰和穩(wěn)定的減少，這些動(dòng)物需要淘汰；在實(shí)驗(yàn)時(shí)要進(jìn)行控制飲食等復(fù)雜的工作。還有文獻(xiàn)報(bào)道，大鼠糖水?dāng)z入量(或糖水偏嗜度)在慢性應(yīng)激后沒有下降，有的抗抑郁藥也不能恢復(fù)慢性應(yīng)激動(dòng)物下降的糖水?dāng)z入量[17]。盡管上述局限性可能與研究者所采用的動(dòng)物品系、應(yīng)激程序和糖水實(shí)驗(yàn)方法的不同有關(guān)，但從另一方面提示了糖水消耗實(shí)驗(yàn)的方法不夠穩(wěn)定和敏感，這在很大程度上限制了該實(shí)驗(yàn)在抑郁癥研究領(lǐng)域的應(yīng)用。

CMAT是另外一種反映動(dòng)物快感缺乏的實(shí)驗(yàn)，該方法不需要事先進(jìn)行液體消耗的訓(xùn)練，只需要進(jìn)行一次性測(cè)試，具有快速、簡(jiǎn)便的特點(diǎn)[10]。

本研究結(jié)果表明，在液體攝入總量沒有差異的情況下，CUS大鼠攝入了較多的水，而Control組大鼠攝入了較多的巧克力牛奶，相對(duì)于Control組大鼠而言，CUS組大鼠對(duì)對(duì)巧克力牛奶“沒有興趣”，提示其出現(xiàn)了“快感缺乏”。大鼠巧克力牛奶飲用量的下降不能單純地解釋為液體飲用的下降(即渴覺的下降)，因?yàn)閯?dòng)物總液體消耗量并無明顯改變，而巧克力牛奶攝入量、巧克力牛奶偏嗜度顯著下降，提示本研究的CUS模型表現(xiàn)出了動(dòng)物對(duì)幸福事件反應(yīng)能力的下降。

結(jié)果還表明，CUS伴隨給予氟西汀，進(jìn)行中、小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練，以及氟西汀分別聯(lián)合中、小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練，均能夠顯著提升CUS大鼠對(duì)巧克力牛奶的“興趣”，“快感缺乏”顯著減少。表明CUS大鼠出現(xiàn)了抑郁癥的核心癥狀——快感缺乏，而運(yùn)動(dòng)、氟西汀均能夠改善此核心癥狀。

3.2 開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)采用 Videomex-V圖像運(yùn)動(dòng)解析系統(tǒng)測(cè)定動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)(spontaneous motor activity)，該系統(tǒng)能夠自動(dòng)識(shí)別動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)軌跡，減少了實(shí)驗(yàn)工作量，更重要的是提高了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的精度和可靠性。結(jié)果顯示，CUS使大鼠自發(fā)活動(dòng)減少，表現(xiàn)為測(cè)定時(shí)間內(nèi)的活動(dòng)總路程顯著減少，與本研究室[8，10，12]以及國外文獻(xiàn)報(bào)道一致[17]。CUS伴隨給予氟西汀、進(jìn)行中等強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練、氟西汀分別聯(lián)合中、小強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練均能夠顯著增加 CUS大鼠活動(dòng)距離。表明跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能夠使 CUS大鼠維持一定的自發(fā)活動(dòng)，減少抑郁樣行為。

3.3 新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)

新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)(novelty-suppressed feeding，NSF)是動(dòng)物禁食后在饑餓狀態(tài)下新奇的環(huán)境中產(chǎn)生攝食和對(duì)新環(huán)境恐懼的矛盾沖突，長(zhǎng)期給予抗抑郁藥物可使動(dòng)物的沖突反應(yīng)降低，表現(xiàn)為開始攝食的潛伏期縮短，該模型目前被廣泛應(yīng)用于抗抑郁劑以及抗焦慮藥物的長(zhǎng)期效應(yīng)評(píng)價(jià)[11]。

本研究結(jié)果表明，與Control相比，CUS組大鼠在新奇環(huán)境中的攝食潛伏期明顯延長(zhǎng)，慢性應(yīng)激伴隨給予氟西汀能夠顯著縮短CUS大鼠攝食潛伏期，這與本研究室以往研究結(jié)果[9，11]一致。

運(yùn)動(dòng)對(duì)NSF實(shí)驗(yàn)影響的報(bào)道較少。自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)顯著縮短了正常小鼠攝食潛伏期，但對(duì)LID小鼠(一種以血清 IGF-1較低為特點(diǎn)的突變小鼠)攝食潛伏期沒有顯著影響[19]。目前尚未見運(yùn)動(dòng)對(duì)CUS大鼠NSF影響的文獻(xiàn)。

本研究顯示，CUS伴隨進(jìn)行中、小強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練，氟西汀分別聯(lián)合中、小強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練，均能夠顯著縮短CUS大鼠攝食潛伏期。表明運(yùn)動(dòng)，以及抗抑郁藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)，均能夠縮短抑郁模型大鼠攝食潛伏期，運(yùn)動(dòng)在該模型上顯示出較好的抗抑郁樣作用，而且運(yùn)動(dòng)進(jìn)一步加強(qiáng)了氟西汀在新奇抑制攝食模型上的抗抑郁作用。

3.4 體重

體重的變化可以看作是抑郁大鼠模型量化的軀體癥狀和體征，抑郁大鼠體重增長(zhǎng)緩慢，這與抑郁癥患者的食欲降低、消瘦相類似[8]。

本研究對(duì)大鼠每周測(cè)定一次體重，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CUS對(duì)大鼠體重有明顯影響，CUS組大鼠在2周后體重開始顯著低于Control組，并且一直延續(xù)到慢性應(yīng)激的第3周和第4周；慢性應(yīng)激伴隨給予氟西汀，未能改善CUS大鼠體重的增長(zhǎng)緩慢，表現(xiàn)為從慢性應(yīng)激2周后開始到慢性應(yīng)激結(jié)束后，每周體重均顯著低于CUS組；CUS伴隨進(jìn)行中、小等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，能夠改善CUS大鼠體重增長(zhǎng)緩慢的情況，而且對(duì)抗CUS抑制體重增長(zhǎng)的情況優(yōu)于慢性應(yīng)激伴隨給予氟西汀，表現(xiàn)為 LIR組、MIR組與CUS組相比，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期體重差異均沒有顯著性，LIR組體重在4周后，MIR組在3周、4周后體重還顯著高于Flu組；CUS伴隨給予氟西汀并分別聯(lián)合中、小強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練，也未能明顯改善CUS大鼠體重增長(zhǎng)緩慢的情況，表現(xiàn)為從慢性應(yīng)激2周后開始到慢性應(yīng)激結(jié)束后，每周體重均顯著低于CUS組；Flu+LIR組、Flu+MIR組在慢性應(yīng)激3周后開始到慢性應(yīng)激結(jié)束，體重均分別顯著低于LIR組、MIR組。

由于本實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠進(jìn)行群養(yǎng)(4只/籠)，群養(yǎng)大鼠進(jìn)食過程中經(jīng)常有食料遺撒現(xiàn)象，而且慢性應(yīng)激程序中有禁食、禁水的項(xiàng)目，故無法精確計(jì)量每只大鼠的進(jìn)食量。因此，慢性應(yīng)激導(dǎo)致大鼠體重增長(zhǎng)緩慢，本研究分析可能與HPA軸有關(guān)：下丘腦分泌的CHR不但可以刺激垂體釋放 ACTH，而且是調(diào)節(jié)能量平衡和體重的重要因子。慢性應(yīng)激導(dǎo)致大鼠體重增長(zhǎng)緩慢，可能是HPA軸被激活，下丘腦分泌的CHR引起食欲減退，以及在應(yīng)激條件下能量消耗增加，兩種因素雙重作用的結(jié)果[20]。而慢性應(yīng)激伴隨給予氟西汀進(jìn)一步降低大鼠體重的原因，與氟西汀的藥理作用有關(guān)。氟西汀屬于擇性5-HT再攝取抑制劑，其主要藥理作用在于選擇性地抑制 CNS突觸前細(xì)胞對(duì) 5-HT的再攝取，可以通過增加大腦自身的5-HT供給來糾正這種神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，從而能夠有效控制抑郁癥的癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明增加突觸間隙 5-HT或直接刺激5-HT2C受體可減少進(jìn)食，反之則增加進(jìn)食[21]。因此，氟西汀通過升高突觸間隙的5-HT水平，減少了大鼠的進(jìn)食，進(jìn)而導(dǎo)致體重下降。

我們也發(fā)現(xiàn)與本研究結(jié)果類似的報(bào)道[11，22]，即：抗抑郁藥物能夠有效改善甚至逆轉(zhuǎn)CUS大鼠抑郁樣行為，但是不能改善其體重的緩慢增長(zhǎng)。因此，我們存在這樣的疑惑：盡管抑郁模型大鼠表現(xiàn)出體重增長(zhǎng)幅度減少或體重下降已經(jīng)得到許多研究的驗(yàn)證，但是當(dāng)氟西汀能夠有效改善抑郁模型大鼠的行為學(xué)異常時(shí)，為何不能逆轉(zhuǎn)其體重下降？是因?yàn)楸狙芯康拇笫笤诳偣矠槠?周(1周適應(yīng)期，4周慢性應(yīng)激期)的實(shí)驗(yàn)后(已達(dá) 10周齡)已錯(cuò)過了生長(zhǎng)發(fā)育的最佳時(shí)期，慢性應(yīng)激對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育造成不可逆的抑制，從而使抗抑郁藥物不能恢復(fù)其體重增長(zhǎng)，還是抗抑郁藥物在發(fā)揮抗抑郁作用的同時(shí)，也作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的某個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)大鼠體重增長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用?這有待于后續(xù)工作的深入研究。

本研究結(jié)果還說明，慢性應(yīng)激伴隨進(jìn)行跑臺(tái)訓(xùn)練，對(duì)于大鼠體重增長(zhǎng)緩慢有一定的改善作用，對(duì)于保持動(dòng)物的體重有一定的效益。原因可能是適量運(yùn)動(dòng)部分平衡了HPA軸的功能，還有可能是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)機(jī)體新陳代謝，增加了大鼠的食欲，后者引起體重的增長(zhǎng)。這有待于今后進(jìn)一步的驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

[1] World Health Organization. Annual report. Mental health：new hopes，new perspectives[M]. Geneva，Switzerland：WHO，2001.

[2] 路英智. 抑郁障礙[M]. 海口：南海出版社，2005.[3] 李香華，鐘興永. 體育健身旅游與抑郁癥[J]. 中國臨床康復(fù)，2005，9(36)：85-86.

[4] Netz Y，Wu M J，Becker B J，et al. Physical activity and psychological well-being in advanced age：a meta-analysis of intervention studies[J]. Psychol Aging，2005，20(2)：272-284.

[5] Peter S. Effects of physical exercise on anxiety，depression and sensitivity to stress：a unifying theory[J].linical Psychology Review，2001，21(1)：33.

[6] Amelia R N，Tony H，Ronald R，et al. Physical activity-antidepressant treatment combination：impact on brain-derived Neurotrophic factor and behavior in an animal model[J]. Behavioural Brain Research，2001，120(1)：87-95.

[7] 李長(zhǎng)春，焦電波，楊輝. 運(yùn)動(dòng)對(duì)促進(jìn)抑郁癥康復(fù)的研究[J]. 軍事體育進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，27(1)：87-89.

[8] 張漢霆. 抑郁癥的研究方法[G]//吳俊芳. 現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)研究方法. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2005：982.

[9] 張黎明. 抗抑郁劑調(diào)控海馬細(xì)胞骨架的功能研究[D]. 北京：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2008.

[10] Roegge C S，Timofeeva O A，Seidler F J，et al.Developmental diazinon neurotoxicity in rats:later effects on emotional response[J]. Brain Res Bull，2008，75(1)：166-172.

[11] 安磊. 小補(bǔ)心湯總黃酮抗抑郁的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究[D]. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)&中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2008.

[12] Kevin C Kregel. Resource book for the design of animal exercise protocols[M]. American Physiological Society，2006.

[13] 張有志. 小補(bǔ)心湯總黃酮抗抑郁作用及其機(jī)制研究[D]. 北京：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2004.

[14] 胡良平. Windows SAS 6.12 & 8.0 實(shí)用統(tǒng)計(jì)分析教程[M]. 北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2001.

[15] Paul Willner. Chronic mild stress (CMS) revisited：consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS[J]. Neuropsychobiology，2005，52：90-110.

[16] 張均田. 現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法[M]. 北京：醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1998：1060-1062.

[17] Muscat R，Willner P. Suppression of sucrose drinking by chronic mild unpredictable stress：a methodological analysis[J]. Neurosci Biobehav Rev，1992，16：507-517.

[18] Stephanie C D，Kerri A H，Brigitta G，et al. Effects of chronic Fluoxetine in animal models of anxiety and depression[J]. Neuropsychopharmacology，2004，29：1321-1330.

[19] Trejo J L，Llorens M V，Torres A I. The effects of exercise on spatial learning and anxiety-like behavior are mediated by an IGF-1-dependent mechanism related to hippocampal neurogenesis[J]. Mol Cell Neurosci，2008，37(2)：402-411.

[20] 崔冬雪. 游泳鍛煉對(duì)實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌及行為學(xué)的影響[D]. 上海：華東師范大學(xué)，2005.

[21] 楊成龍，蔡文治，夏偉君. 氟西汀對(duì)氯氮平所致體質(zhì)量增加的干預(yù)研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，15(15)：2027-2028.

[22] 劉曉軍，譚慶榮，王百忍，等. 氟西汀和阿米替林對(duì)大鼠強(qiáng)迫游泳中的行為結(jié)構(gòu)及體質(zhì)量的影響[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2006，l5(5)：420-421.

Effects of exercising on the ethological expressions and body weight of chronic stress induced depression model rats

WEI Hong-wen1，JIAO Wei1，ZHANG You-zhi2，ZHAO Nan2，XUE Rui2
（1.Sports Rehabilitation Depatrment，Beijing Sport University，Beijing 100084，China；2.Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciencet，Beijing 100850，China）

In order to observe the effects of exercising on the ethological expressions and body weight of chronic stress induced depression model rats, the authors replicated depression model rats by means of chronic unpredictable stress (CUS),used fluoxetine (Flu, a classical antidepressant) as a control, observed the effects of medium intensity treadmill running (MIR)and low intensity treadmill running (LIR) on the ethological expressions and body weight of depression model rats in chocolate milk anhedonia experiment, start experiment and novelty inhibition ingestion experiment, and revealed the following findings: 1) ethological study: CUS could significantly lower the degree of addiction of the rats to chocolate milk, reduce their spontaneous activity, and prolong their ingestion latent period in a novel environment; fluoxetine could significant counteract the said changes; with the continuance of exercising, chronic stress had fluoxetine consistent anti depression like behavior functions; 2) body weight change: CUS significantly inhibited the increase of body weight of the rats, Flu, Flu+MIR and Flu+LIR were all unable to improve the slow increase of body weight of CUS rats; MIR and LIR can improve the condition of slow increase of body weight of CUS rats; their weekly body weight had no significant difference as compared with the rats in the CUS group. The said findings proved the followings: depression model rats showed body symptoms of slow body weight increase and depression like ethological expressions such as anhedonia, spontaneous activity slowdown and ingestion latent period prolongation; exercising has fluoxetine consistent anti depression ethological effects on CUS rats.

sports psychology；sports medicine；chronic stress induced depression model；ethology；body weight；animal experiment

G804.2

A

1006-7116(2010)11-0100-06

2010-07-10

魏宏文（1972-），男，講師，博士，研究方向：運(yùn)動(dòng)健康與康復(fù)。1)按國家標(biāo)準(zhǔn)“體重”應(yīng)為“體質(zhì)量”，為方便閱讀，這里用習(xí)慣量名稱。