對伴高凝狀態(tài)的惡性腫瘤患者進(jìn)行抗凝聯(lián)合化療的臨床觀察

楊耀昆，張躍臣，王儉明

（遼寧省阜新市第二人民醫(yī)院腫瘤科，遼寧阜新 123000）

高凝狀態(tài)亦稱血栓前狀態(tài)，是指多種病理因素引起的機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血、纖溶以及體內(nèi)抗凝系統(tǒng)等功能失調(diào)，血液凝固性增高，有利于血栓形成的病理狀態(tài)[1]。惡性腫瘤患者伴有高凝狀態(tài)，已被大量研究所證實(shí)。筆者在臨床工作中，接觸到很多惡性腫瘤患者伴有高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)可導(dǎo)致靜脈血栓形成，甚至播散性血管內(nèi)凝血（DIC），慢性DIC在腫瘤患者中多見。高凝狀態(tài)的患者有時(shí)無臨床癥狀，外周血凝檢查或靜脈穿刺時(shí)可發(fā)現(xiàn)血液高凝。根據(jù)中醫(yī)活血化瘀原理，筆者在給予這類患者的治療中加用抗凝藥物，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2004年1月～2009年1月伴高凝狀態(tài)惡性腫瘤患者44例，設(shè)為治療組，接受化療的同時(shí)給予抗凝治療，全組病例均為經(jīng)病理學(xué)診斷，高凝狀態(tài)均經(jīng)外周血凝檢查而確定。44例患者中，男30例，女14例；年齡45～75歲，平均55歲；KPS＞60分；胃癌8例，淋巴瘤8例，肺癌16例，乳腺癌6例，鼻咽癌2例，喉癌2例，食管癌2例。對照組也是伴高凝狀態(tài)的惡性腫瘤患者44例，疾病類型與抗凝組基本相同，僅接受化療。

1.2 方法

治療組患者接受一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療，同時(shí)給予抗凝治療：低分子肝素鈣6 000 U并伴隨化療，皮下注射，1次/d；阿司匹林 100 mg po， 伴隨化療，1次/d，21～28 d為1個(gè)周期，4個(gè)周期為1個(gè)療程，同時(shí)監(jiān)測患者的血凝狀態(tài)。對照組患者采用一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療。觀察兩組患者的療效、中位生存期（MST）、KPS 變化、毒性反應(yīng)。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床評價(jià)依據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），有效率（RR）=CR+PR，腫瘤控制率=CR+PR+SD。KPS增加 10分以上為生活質(zhì)量改善。

1.4 毒性反應(yīng)

按照美國國家癌癥研究中心（NCI）常見毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)毒性反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效、腫瘤控制率、MST和KPS改善率

治療組有效率為22.7%，腫瘤控制率為81.8%；對照組有效率為18.2%，腫瘤控制率為79.5%，兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[χ2=0.279＜χ20.05（1），P＞0.05；χ2=0.073＜χ20.05（1），P＞0.05]。MST治療組30.2個(gè)月，對照組29.2個(gè)月，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[t=0.023＜t0.05（86），P＞0.05]。 治療組 KPS 改善率為63.6%，對照組為36.4%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[χ2=6.55＞χ20.05（1），P＜0.05]。 見表1。

表1 治療組與對照組療效比較（例）Tab.1 Comparison of efficacy in treatment group and control group(case)

2.2 毒性反應(yīng)

化療毒性反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損害、外周神經(jīng)肌肉刺激癥狀，兩組基本相同，兩組病例均無嚴(yán)重出血現(xiàn)象發(fā)生。

3 討論

腫瘤患者血栓形成的發(fā)生率為10%～15%，其中1%～15%血栓先于癌癥的診斷。超過1/3的健康人深靜脈（VTE）血栓由惡性腫瘤引起。在臨床工作中經(jīng)常會(huì)遇到腫瘤患者如胰腺癌、膀胱癌、胃癌、腸癌、肺癌、卵巢癌等伴有高凝狀態(tài)。腫瘤栓塞、血栓以及栓塞事件的發(fā)生并不意味著疾病已經(jīng)進(jìn)入晚期。血栓栓塞性疾病（靜脈血栓栓塞）累及約15%的癌癥患者，列癌癥患者死因第2位[2]。惡性腫瘤與高凝狀態(tài)的關(guān)系如下：

3.1 惡性腫瘤造成高凝狀態(tài)的機(jī)制

主要有以下幾點(diǎn)，①與腫瘤細(xì)胞本身的關(guān)系：腫瘤細(xì)胞依賴環(huán)氧化酶和脂氧化酶途徑誘發(fā)血小板聚集；直接釋放促凝因子。②與腫瘤生長有關(guān)：腫瘤血管生成源于原癌基因和轉(zhuǎn)錄因子-1（HIF-1）所致的腫瘤血管內(nèi)皮生長因子的增加。腫瘤血管與正常血管的差異在于：基底膜少、通透性強(qiáng)、內(nèi)皮細(xì)胞不完整、內(nèi)皮細(xì)胞更新快、血管壁薄、缺乏神經(jīng)肌肉組織、不能收縮和擴(kuò)張，這些特點(diǎn)導(dǎo)致腫瘤代謝物入血，激活凝血系統(tǒng)，造成高凝狀態(tài)。有試驗(yàn)研究證明腫瘤血管生成組高凝狀態(tài)嚴(yán)重，無腫瘤血管生成組抗凝凝血系統(tǒng)較為正常。③與腫瘤患者血液特點(diǎn)有關(guān)：惡性腫瘤患者組織因子陽性顆粒濃度明顯增高，這種情況與高凝狀態(tài)形成具有相關(guān)性。④與治療有關(guān)：中心靜脈置管、手術(shù)、化療等治療造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或反應(yīng)性血小板增多[3]，化療造成蛋白C、蛋白S降低[4]，這些都是導(dǎo)致高凝狀態(tài)的原因。

3.2 高凝狀態(tài)對腫瘤患者的危害

①血液黏度增高，血流速度減慢，易于腫瘤細(xì)胞著床。②血小板腫瘤細(xì)胞栓子形成，可以逃避免疫監(jiān)控。③血小板聚集，致血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，腫瘤細(xì)胞向血管外移行[5]。中醫(yī)活血化瘀原理認(rèn)為，通過降低高凝狀態(tài)可使癌細(xì)胞處于抗癌藥物及患者自身免疫活性細(xì)胞的抑制之下；能降低血小板凝聚，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移；有利于抗炎、抗感染；能增加局部血流速度和血流量，解除血管痙攣，調(diào)整因組織缺血引起的營養(yǎng)失調(diào)和代謝障礙，可使放化療的效果增強(qiáng)，增加敏感性；可以減輕放射性肺炎及纖維化，使血管閉塞減輕及好轉(zhuǎn)，此外還可望使放療減毒增效，還可促進(jìn)和提高細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞能力。活血相似于抗凝，化瘀相似于纖維蛋白溶解[6]。西醫(yī)研究結(jié)果提示，降低血黏度、改善血液流變學(xué)指標(biāo)能減少或阻止腫瘤的血道播散。動(dòng)物模型證實(shí)抗凝治療能減少癌轉(zhuǎn)移灶數(shù)量[7]。

總之，抗腫瘤治療在抑制腫瘤的同時(shí)，有加重腫瘤患者高凝狀態(tài)的可能，而高凝狀態(tài)又利于轉(zhuǎn)移和降低療效。根據(jù)上述中西醫(yī)理論，化療同時(shí)加用抗凝治療緩解患者的高凝狀態(tài)是有必要的。在理論上有抑制轉(zhuǎn)移和化療增效的作用，但抗凝治療有損傷患者正氣的可能，體質(zhì)虛弱者慎用。上述病例雖然在療效、腫瘤控制率、MST方面未見差異，但均較對照組稍有提高，而且安全，未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件發(fā)生，并且在改善腫瘤患者的生活質(zhì)量方面有顯著提高，值得臨床使用。

[1]潘磊,王勇.經(jīng)鼻無創(chuàng)正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征血栓前狀態(tài)效果評價(jià)[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2006,26(13):1015-1017.

[2]高文斌,王若雨,梁文波.腫瘤并發(fā)癥的診斷與治療[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2009:170.

[3]van Marion AM,Auwerda JJ,Minnema MC,et al.Hypofibrinolysis during induction treatment of multiple myeloma may increase the risk of venous thrombosis[J].Thromb Haemost,2005,94(6):1341-1343.

[4]Pihusch V,Pihusch M,Penovici M,et al.Transforming growth factor beta-1 released from platelets contributes to hypercoagulability in venoocclusive disease following hematopoetic stem cell transplantation[J].2005,116(3):233-240.

[5]Cohen SA,Trikha M,Mascelli MA.Potential future clinical applications for the GP Ⅱb/Ⅲa antagonist,abciximab in thrombosis,vascular and oncological indications[J].Pathol Oncol Res,2000,6(3):163-174.

[6]王奇璐.腫瘤科主治醫(yī)生980問[M].2版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2006:1032-1033.

[7]白麗萍,門劍龍.惡性轉(zhuǎn)移瘤患者高凝狀態(tài)的研究[J].中國慢性病預(yù)防與控制,2006,14(4):241-242.