IL-8和MMP-9在非小細(xì)胞肺癌患者組織及血清中表達(dá)水平的研究

劉志東 許紹發(fā) 肖寧 宋長興 張海青 李福根

肺癌是目前腫瘤致死的第一位病因，80%以上的肺癌患者被確診時(shí)已屬中晚期，5年生存率僅14%[1]。侵襲和轉(zhuǎn)移是造成肺癌臨床治療失敗和患者死亡的主要原因[2]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們?cè)诓粩嗟貙ふ摇⒑Y選與肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，以更好地判斷肺癌患者的進(jìn)展情況，并期待能將其應(yīng)用于治療，提高治療效果。

白細(xì)胞介素-8（interleukin-8, IL-8）是Yoshimura等[3]于1987年首次從脂多糖植物血凝素刺激人血單核細(xì)胞培養(yǎng)上清液中發(fā)現(xiàn)的一種趨化因子，以前人們發(fā)現(xiàn)它有激活和趨化嗜中性粒細(xì)胞的作用，對(duì)炎癥和免疫過程有著重要的調(diào)節(jié)作用，近年來有文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤細(xì)胞也可分泌IL-8，并發(fā)現(xiàn)IL-8可以促進(jìn)新生血管形成[4]、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)[5]，與惡性腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜是阻止腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要組織屏障，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）是降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的酶類，在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）是基質(zhì)金屬蛋白酶中的一員，分子量為95 kDa，能降解破壞ECM中最主要的組分IV、V型膠原和明膠[6]來增強(qiáng)腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。

本研究運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)、免疫組織化學(xué)兩種方法，分別檢測(cè)治療前非小細(xì)胞肺癌患者的血清及肺癌組織IL-8、MMP-9的表達(dá)水平，分析IL-8、MMP-9的表達(dá)與肺癌患者臨床病理因素之間的聯(lián)系，分析IL-8、MMP-9表達(dá)的相關(guān)性，探討IL-8參與非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 病例資料 ①血清組：非小細(xì)胞肺癌患者：141例，男性107例，女性34例，年齡31歲-82歲，中位年齡61歲，為連續(xù)選取2007年1月-2007年11月到北京胸科醫(yī)院胸外科及呼吸科就診的患者。患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，未經(jīng)手術(shù)、放療、化療及生物靶向治療等特異抗腫瘤治療，無心腦血管并發(fā)癥，近期無急性感染。患者經(jīng)血清IL-8、MMP-9檢測(cè)后行手術(shù)治療者95例，進(jìn)行其它治療者46例。非小細(xì)胞肺癌患者的臨床病理分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的判斷遵循國際抗癌協(xié)會(huì)（International Union Against Cancer, UICC）1997年公布的肺癌TNM分期。良性疾病對(duì)照組：40例，男性25例，女性15例，年齡15歲-80歲，中位年齡52歲，為同期連續(xù)選取在北京胸科醫(yī)院胸外科及呼吸科就診的患者，病理類型包括肺結(jié)核8例、急性肺炎8例、阻塞性肺疾病4例、支氣管擴(kuò)張12例、肺良性腫塊8例。健康對(duì)照組：40例，男性30例，女性10例，年齡25歲-68歲，中位年齡56歲，均為無心、肝、肺和腎等重要器官疾病，肝腎功能正常者。

②免疫組化組：非小細(xì)胞肺癌：為血清組非小細(xì)胞肺癌患者中行手術(shù)治療的患者，共95例，男性79例，女性16例，年齡31歲-79歲，中位年齡60歲。良性疾病：為血清組良性疾病對(duì)照患者行手術(shù)治療者21例。正常肺組織：距癌組織＞5 cm，經(jīng)HE染色證實(shí)無癌細(xì)胞浸潤的肺組織視為正常肺組織，本實(shí)驗(yàn)取25例。

1.2 酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn) 患者和健康人均在清晨空腹抽取外周靜脈血5 mL，取血后當(dāng)日離心（1 000 rpm）10 min，分離血清，置于-40oC保存待測(cè)定。鼠抗人IL-8、MMP-9單克隆抗體購自美國R＆D公司，經(jīng)晶美生物工程有限公司包埋成ELISA試劑盒，血清IL-8、MMP-9水平測(cè)定嚴(yán)格按ELISA試劑盒說明書進(jìn)行，由專用電腦測(cè)量出具體數(shù)值。所有病例均雙標(biāo)本測(cè)定，取中間值。1.3 免疫組化（SP法）

1.3.1 免疫組化方法 所有標(biāo)本均用10%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，制成厚5 μm的切片，采用免疫組化SP法進(jìn)行IL-8、MMP-9染色。鼠抗人IL-8、MMP-9單克隆抗體購自美國R＆D公司，SP試劑盒、DAB顯色劑購自泉暉生物技術(shù)有限公司。免疫組化染色按SP試劑盒操作說明進(jìn)行，以高壓加熱修復(fù)法進(jìn)行抗原修復(fù)，4oC過夜，采用PBS代替一抗做陰性對(duì)照，陽性對(duì)照采用已知實(shí)驗(yàn)中證實(shí)對(duì)本實(shí)驗(yàn)所用抗體呈陽性染色反應(yīng)的非小細(xì)胞肺癌組織陽性切片。

1.3.2 結(jié)果判定 每個(gè)切片隨機(jī)觀察5個(gè)高倍鏡視野，每個(gè)高倍鏡視野計(jì)數(shù)200個(gè)腫瘤細(xì)胞，分別由兩位病理科醫(yī)生對(duì)染色結(jié)果進(jìn)行評(píng)判，IL-8、MMP-9陽性著色定位于細(xì)胞漿或細(xì)胞膜，細(xì)胞被染色為棕黃色或棕褐色為陽性，按著色強(qiáng)度計(jì)分：無著色為0分；棕黃色清晰為2分；著色強(qiáng)度介于二者之間為1分，棕褐色為3分。按著色細(xì)胞百分?jǐn)?shù)計(jì)分：著色細(xì)胞＜30%為0分；≥30%但＜60%為1分，≥60%為2分。將著色細(xì)胞著色強(qiáng)度計(jì)分與著色百分?jǐn)?shù)計(jì)分相加，總計(jì)0分或1分為（-），總計(jì)2分或3分為（+），總計(jì)4分為（++），總計(jì)5分為（+++）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 血清IL-8、MMP-9水平所測(cè)數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行分析，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，IL-8、MMP-9血清濃度數(shù)據(jù)成偏態(tài)分布，多組間數(shù)據(jù)差異比較應(yīng)用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩組間差異比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。免疫組化IL-8、MMP-9的表達(dá)與臨床病理特征關(guān)系的比較，采用四格表或行×列表χ2檢驗(yàn)。組間相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。診斷效能的評(píng)價(jià)采用ROC曲線計(jì)算靈敏性和特異性，并計(jì)算Youden's指數(shù)、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。

2 結(jié)果

2.1 非小細(xì)胞肺癌患者血清IL-8、MMP-9表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系 如表1所示，非小細(xì)胞肺癌患者（包括行手術(shù)治療和未行手術(shù)治療的共141例患者）血清IL-8、MMP-9水平明顯高于肺良性疾病對(duì)照組及健康對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非小細(xì)胞肺癌患者血清IL-8、MMP-9表達(dá)水平隨著臨床TNM病理分期的升高而升高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在經(jīng)手術(shù)治療的95例非小細(xì)胞肺癌患者中，血清IL-8、MMP-9的表達(dá)水平與腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，有淋巴轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的表達(dá)水平高于無轉(zhuǎn)移的患者，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MMP-9的表達(dá)水平與腫瘤的T分期相關(guān)，但血清IL-8表達(dá)水平與腫瘤T分期相關(guān)性卻無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.080）。血清IL-8、MMP-9的表達(dá)水平與腫瘤大小無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.071）。從表1還可看出，非小細(xì)胞肺癌患者的血清IL-8 、MMP-9水平與肺癌的病理類型（本實(shí)驗(yàn)含鱗癌40例，腺癌50例，其它病理類型包括腺鱗癌、大細(xì)胞癌共5例，由于數(shù)據(jù)相差懸殊，經(jīng)檢驗(yàn)其結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而鱗癌和腺癌的比較結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故在表中僅列出了鱗癌和腺癌的例數(shù)）、分化程度、腫瘤位置無關(guān)，且與患者的性別、年齡、吸煙史也無關(guān)。

2.2 肺癌組織中IL-8、MMP-9免疫組化表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系 免疫組化結(jié)果如圖1和圖2所示，表2（本表結(jié)果為計(jì)量資料，將TNM分期、腫瘤大小及淋巴結(jié)分開統(tǒng)計(jì)后，經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有些亞組數(shù)值太小，達(dá)不到統(tǒng)計(jì)要求，故不得不將TNM分期的III期、IV期合并，T3和T4合并，淋巴結(jié)分組中N1、N2、N3合并）所示，非小細(xì)胞肺癌組織的IL-8、MMP-9水平明顯高于良性疾病肺組織及健康肺組織，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非小細(xì)胞肺癌組織IL-8、MMP-9的表達(dá)水平隨著臨床TNM病理分期的升高而升高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非小細(xì)胞肺癌組織IL-8、MMP-9的表達(dá)水平與腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，有淋巴轉(zhuǎn)移的表達(dá)水平高于無轉(zhuǎn)移的肺癌組織，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但二者與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)性卻無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從表2還可以看出，非小細(xì)胞肺癌組織的IL-8、MMP-9水平與肺癌的腫瘤大小、病理類型（僅包括鱗癌和腺癌）、分化程度、腫瘤位置無關(guān)，且與患者的性別、年齡、吸煙史也無關(guān)。

圖 1 IL-8在肺腺癌和鱗癌組織中表達(dá)的免疫組化染色。IL-8蛋白表達(dá)于肺癌細(xì)胞胞漿和胞膜，蘇木素染色（SP, ×400）。A：陰性對(duì)照；B：腺癌染色陽性；C：鱗癌染色陽性。Fig 1 IL-8 expression in lung adenocarcinoma and squamous carcinoma. Immunohistochemical staining of IL-8 protein was located in cytoplasm and cell membrane (SP, ×400). A: negative control; B: adenocarcinoma positive; C: squamous positive.

圖 2 MMP-9在肺腺癌和鱗癌組織中表達(dá)的免疫組化染色。MMP-9蛋白表達(dá)于肺癌細(xì)胞胞漿和胞膜，蘇木素染色（SP, ×400）。A：陰性對(duì)照；B：腺癌染色陽性；C：鱗癌染色陽性。Fig 2 MMP-9 expression in lung adenocarcinoma and squamous carcinoma. Immunohistochemical staining of MMP-9 protein was located in cytoplasm and cell membrane (SP, ×400). A: negative control; B: adenocarcinoma positive; C: squamous positive.

表 1 非小細(xì)胞肺癌患者血清IL-8、MMP-9表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系Tab 1 The relationship between serum IL-8 and MMP-9 and the clinicopathological characteristics

表 2 肺癌組織中IL-8、MMP-9免疫組化表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系Tab 2 The relationship between tissue IL-8 and MMP-9 expressions and the clinicopathological characteristics

2.3 95例手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者血清及肺組織中IL-8、MMP-9表達(dá)水平、肺組織IL-8、MMP-9表達(dá)水平與臨床病理T、N、M特征的相關(guān)性 從表3可以看出，在各種因素的相關(guān)系數(shù)分析中，非小細(xì)胞肺癌患者組織中IL-8、MMP-9表達(dá)的相關(guān)性最強(qiáng)（r=0.765），其次為血清IL-8的表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移的相關(guān)性（r=0.515），血清中IL-8、MMP-9表達(dá)也具有較強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.445）。

2.4 IL-8、MMP-9作為腫瘤標(biāo)志物對(duì)非小細(xì)胞肺癌病情進(jìn)展的評(píng)價(jià)效能 從表4可以看出，但I(xiàn)L-8、MMP-9對(duì)于預(yù)測(cè)早期肺癌（尚未出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移）的發(fā)生效能較差（當(dāng)特異性為75%左右時(shí)，其敏感性僅為21.1%和31.6%，約登指數(shù)及陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值也較低）。IL-8對(duì)于預(yù)測(cè)肺癌的淋巴轉(zhuǎn)移具有較好的敏感性（76.6%）和特異性（79.2%），約登指數(shù)及陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值也較高。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)IL-8、MMP-9在非小細(xì)胞肺癌患者血清及腫瘤組織中的表達(dá)水平與肺癌的進(jìn)展密切相關(guān)，二者之間也有密切的相關(guān)性。

腫瘤是依賴血管發(fā)生的，并且腫瘤的生長需要伴隨血液供應(yīng)的增加，無論是原發(fā)部位還是轉(zhuǎn)移病灶，腫瘤的持續(xù)生長必須依賴新生血管的形成[7]，在局部缺乏毛細(xì)血管增殖的條件下，腫瘤的生長不會(huì)超出2 mm-3 mm。新生血管不僅提供了腫瘤生長所必須的營養(yǎng)，為轉(zhuǎn)移提供了通路，而且新生血管基底膜呈節(jié)段性分布，比正常組織的成熟毛細(xì)血管對(duì)瘤細(xì)胞有更高的親和性，所以血管新生是影響腫瘤大小、局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要因素。

表 3 95例手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者血清及肺組織IL-8、MMP-9表達(dá)水平與臨床病理T、N、M特征的相關(guān)性Tab 3 Spearman analysis of the correlation between IL-8, MMP-9 of serum and tissue and T, N, M status of 95 NSCLC patients

表 4 IL-8、MMP-9作為腫瘤標(biāo)志物對(duì)非小細(xì)胞肺癌病情進(jìn)展的評(píng)價(jià)效能Tab 4 Comparison of IL-8, MMP-9 performances as possible indicators of cancer presence and dissemination

1992年Strieter[8]在做兔角膜實(shí)驗(yàn)中第一次發(fā)現(xiàn)IL-8具有促進(jìn)血管形成的作用。Smith等[9]發(fā)現(xiàn)，支氣管肺癌腫瘤細(xì)胞內(nèi)的IL-8含量較正常組織高4倍。后來Arenberg等[10]也發(fā)現(xiàn)IL-8參與NSCLC內(nèi)新生血管的形成。目前已有多篇研究報(bào)道在胃癌[11]、胰腺癌[12]、結(jié)直腸癌[13]和乳腺癌[14]患者的腫瘤組織中IL-8水平表達(dá)明顯升高，本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)肺癌組織中IL-8的表達(dá)也得出了類似的結(jié)論。本研究顯示，從總體上看，非小細(xì)胞肺癌患者IL-8的血清水平和在組織中的表達(dá)水平均明顯高于良性疾病對(duì)照組及健康對(duì)照組，而且其水平隨著肺癌臨床TNM病理分期的升高而升高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在血清IL-8檢測(cè)中，無淋巴轉(zhuǎn)移的I期肺癌患者與健康對(duì)照組及良性疾病對(duì)照組卻無明顯的差異，而且，不同肺癌T分期、不同腫瘤大小組的血清IL-8表達(dá)水平差異分別為P=0.080和P=0.071，雖有不同的傾向但并無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能來自兩個(gè)原因：一方面，本實(shí)驗(yàn)雖總例數(shù)較多，但分散至各組則例數(shù)較少，可能是例數(shù)不足，不能真正代表全體；另一方面，血清IL-8水平并不能直接反映組織中IL-8的表達(dá)：肺癌組織中局部IL-8水平增高，但只有少量能釋放入血，血清中的IL-8可來源于腫瘤細(xì)胞，也可來源于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞，血清中炎性細(xì)胞分泌IL-8掩蓋了肺癌組織分泌IL-8的差異。

在肺癌患者中，血清IL-8水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而且血清IL-8水平與淋巴轉(zhuǎn)移具有更強(qiáng)的相關(guān)性，在肺癌組織IL-8表達(dá)水平只與腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)性無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果是IL-8的促血管形成作用所不能解釋的，仔細(xì)分析病例資料，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者（IV期）幾乎均有較大范圍的淋巴轉(zhuǎn)移，所以本研究認(rèn)為：IL-8、MMP-9的表達(dá)水平隨肺癌進(jìn)展而升高的總趨勢(shì)主要是IL-8促淋巴生成作用的結(jié)果。

關(guān)于IL-8直接促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制，目前未見文獻(xiàn)報(bào)道。僅Krzystek-Korpacka等[15]報(bào)道食管鱗癌患者血清中IL-8和VEGF-C濃度具有明顯的相關(guān)性，而VEGF-C具有促進(jìn)淋巴管生成的作用，因此IL-8可能是通過促進(jìn)淋巴管形成的作用來誘導(dǎo)淋巴轉(zhuǎn)移的。因此進(jìn)一步研究肺癌中IL-8和VEGF-C及淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系將是極有價(jià)值的工作。本研究還發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象，即淋巴轉(zhuǎn)移到N1患者血清中IL-8水平高于淋巴轉(zhuǎn)移到N2患者的水平，因此我們猜測(cè)，IL-8在腫瘤轉(zhuǎn)移的初期分泌較多，而在腫瘤轉(zhuǎn)移后期，特別是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，IL-8分泌已較少。

腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)主動(dòng)過程，腫瘤細(xì)胞要脫離原發(fā)腫瘤組織，穿過細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜向淋巴管或血管中遷移，然后穿過血管基底膜，穿透血管腔，逃脫免疫監(jiān)視，與遠(yuǎn)離原發(fā)灶器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，離開血管，在被侵入的微環(huán)境中存活和生長[16]。在此過程中，腫瘤細(xì)胞至少3次與基底膜相互作用，粘著并破壞基底膜[2]，因此細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）和基底膜是阻止腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要組織屏障。MMP是降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜最重要的酶類[17]。MMP-9屬于MMP家族，它能降解破壞ECM中最主要的組分IV、V型膠原和明膠[6]，已有文獻(xiàn)報(bào)道在食管癌[18]、胃癌[19]、結(jié)直腸癌[20,21]及乳腺癌[22]患者的腫瘤組織和血清中MMP-9表達(dá)水平明顯升高。本研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者M(jìn)MP-9的血清水平和組織表達(dá)明顯高于良性疾病對(duì)照組及正常對(duì)照組，這與Kopczynska等[23]報(bào)道類似。

近年來研究表明，IL-8可上調(diào)MMP的表達(dá)。Inoue等[24]研究認(rèn)為IL-8通過上調(diào)MMP-9的表達(dá)，而參與腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。Watanabe等[25]在進(jìn)行口腔鱗狀細(xì)胞癌試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)用重組IL-8處理細(xì)胞可使MMP-7 mRNA和蛋白的表達(dá)增高，而用抗IL-8抗體處理細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)MMP-7 mRNA和蛋白的表達(dá)被抑制。

關(guān)于IL-8上調(diào)MMP表達(dá)的機(jī)制，許多學(xué)者進(jìn)行了研究。Luca等[26]發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤SB-2細(xì)胞系中，IL-8可在基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)MMP-2 mRNA的表達(dá)，根據(jù)以前Sozzani等[27]發(fā)現(xiàn)在人中性粒細(xì)胞中，IL-8可激活磷脂酶D（phospholipase D, PLD），Reich等[28]發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，PLD介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可誘導(dǎo)MMP-2的產(chǎn)生，他推測(cè)IL-8上調(diào)MMPs的可能機(jī)制為：細(xì)胞外的IL-8通過細(xì)胞膜表面受體激活細(xì)胞內(nèi)的PLD介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，PLD通路將信號(hào)傳遞給細(xì)胞核，刺激MMPs的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。而Subhadeep等[29]發(fā)現(xiàn)在中性粒細(xì)胞中細(xì)胞外的IL-8通過細(xì)胞膜表面受體激活細(xì)胞內(nèi)的磷脂酶C（phospholipase C, PLC）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，PLC通路將信號(hào)傳遞給細(xì)胞核，刺激MMPs的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者組織和血清中IL-8、MMP-9表達(dá)均有明顯的相關(guān)性，組織中的相關(guān)性最強(qiáng)（r=0.765），而在血清中二者的相關(guān)性相對(duì)減弱（r=0.445），這可能是由于在局部組織，受其它因素影響較小，IL-8上調(diào)MMP-9表達(dá)更易體現(xiàn)，而血清中的MMP-9不全是由于腫瘤細(xì)胞分泌釋放入血的，單核細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞也可以分泌MMP-9，二者的相關(guān)性必然受到其它因素的影響。

根據(jù)以上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們分析了IL-8、MMP-9作為腫瘤標(biāo)志物對(duì)非小細(xì)胞肺癌病情進(jìn)展的評(píng)價(jià)效能，如表4，可以看出，IL-8對(duì)于預(yù)測(cè)肺癌的淋巴轉(zhuǎn)移具有較好的敏感性和特異性，但I(xiàn)L-8、MMP-9對(duì)于預(yù)測(cè)早期肺癌（尚未出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移）的發(fā)生和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)的效能較差。

綜上所述，本研究結(jié)果表明：IL-8、MMP-9表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展密切相關(guān)，特別是IL-8與肺癌的淋巴轉(zhuǎn)移具有明顯的相關(guān)性，其機(jī)制可能是通過上調(diào)MMP-9實(shí)現(xiàn)的，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。血清IL-8水平對(duì)于預(yù)測(cè)肺癌的淋巴轉(zhuǎn)移具有較好的敏感性和特異性，可作為判斷肺癌淋巴轉(zhuǎn)移的參考。