不同因素對pIIIa/N2期非小細胞肺癌患者預后的影響

張真榕 劉德若 郭永慶 石彬 宋之乙 田燕雛

肺癌是世界上發病率最高的惡性腫瘤之一，80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。國外研究[1,2]顯示，NSCLC中約30%的N2期患者5年生存率為10%-15%。淋巴結有無轉移是判斷腫瘤復發和預后的重要因素之一。Detterbeck[3]認為可以把pIIIa/N2期患者分成具有不同預后的亞組。目前很多醫院對pIIIa/N2期病例采用包括新輔助治療在內的綜合治療模式，然而2009年美國國家抗癌聯盟[4]（National Care Comprehensive Network,NCCN）對于pIIIa/N2期肺癌的治療并未給出結論，并且對于不同亞組的治療方式也無進一步闡述。本研究通過對133例N2期NSCLC患者的總結，對不同亞組的N2患者的預后進行分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 1998年1月-2004年5月就診于中日友好醫院胸外科的NSCLC患者共685例，其中pIIIa/N2期211例，本組實驗對象為符合入組標準的133例pIIIa/N2患者，其中，男性64例，女性69例；平均年齡57.61歲（37歲-78歲）；其中101例行肺葉/復合肺葉切除，6例行袖狀肺葉切除，26例行全肺切除（表1）。

1.2 方法 入組標準：病理診斷為pIIIa/N2期NSCLC；術前診斷cN0-2，術前未行新輔助治療；術中完成R0切除及系統性淋巴結清掃術；術后3周-6周內行輔助治療。排除標準：不符合上述入組標準的肺癌患者；失訪或非疾病相關性死亡（圖1）。

術前常規行胸部CT、上腹部CT、腹部B超、鎖骨上B超、氣管鏡、頭顱MRI、骨掃描進行分期，對于術前依靠以上方法無法準確判斷臨床分期的患者應用PETCT；術前未進行縱隔鏡分期；手術采用常規剖胸手術，手術方式：肺葉切除、復合肺葉切除、袖狀肺葉切除、全肺切除，同時行系統性淋巴結清掃術。術中完成R0切除，淋巴結清掃范圍：如行右肺手術，常規清掃1R、2R、3、4R、7、8R、9R、10R-13R組淋巴結，如行左肺手術，常規清掃1L、2L、3、4L、5L、6L、7、8L、9L、10L-13L組淋巴結，1st與2nd組淋巴結共同送檢，12th與13th組淋巴結隨所切除肺葉共同送檢；術中病理回報淋巴結陽性，如能實現R0切除，行根治手術；如無法完整切除，放棄手術或完成手術，但被剔除出組。

術后3周-6周內行以鉑類為基礎的化療或序貫式放化療；133例入組患者中58例行化療4周期-6周期，其中紫杉醇+順鉑/卡鉑方案33例；健擇+順鉑/卡鉑方案16例；長春瑞濱+順鉑/卡鉑方案9例。75例行序貫式化放療，其中紫杉醇+順鉑/卡鉑方案聯合放療49例；健擇+順鉑/卡鉑方案聯合放療14例；長春瑞濱+順鉑/卡鉑方案聯合放療12例，所有化療方案均為21天一個周期；放療劑量為50 Gy-60 Gy。

1.3 隨訪 術后前2年每3個月復查一次胸部CT，每半年復查一次頭顱MRI、骨掃描；第2年-第5年每半年復查一次胸部CT、頭顱MRI、骨掃描。部分患者隨訪過程中根據病情變化行纖維支氣管鏡及其它檢查。觀察起始點為患者診斷為肺癌之日，隨訪終點為疾病相關性死亡或2009年5月1日，隨訪最短時間為5年。隨訪主要終點：疾病相關性5年生存率；隨訪次要終點：無瘤生存率。R0切除：肉眼與鏡下切緣均為陰性；cN0-1：胸部CT縱隔內淋巴結最大徑不超過1 cm；或PET/CT示SUV≤2.5；cN2：胸部CT縱隔內淋巴結最短徑超過1 cm；或者PET/SUV示SUV＞2.5。肺癌分期采用AJCC 1997年版[5]進行分期。

1.4 統計方法 應用SPSS 16.0軟件進行統計分析；連續變量用Mean±SD顯示；分離變量用比率顯示；分離變量組間比較應用獨立樣本t檢驗進行統計；生存率應用Kaplan-Meier法進行統計；多因素分析應用Cox回歸模型進行統計；以P＜0.05為差異具有統計學意義。觀察指標包括：年齡、性別、術式、T分期、cN分期、病理類型、跳躍性轉移、N2淋巴結轉移站數、輔助治療與5年生存率、無瘤生存期（progression-free survival, PFS）的關系。

2 結果

共133例pIIIa/N2患者入組，總體5年生存率為32.33%。單站N2淋巴結轉移與多站N2淋巴結轉移亞組的5年生存率分別為39.62%和27.50%（圖2）；cN0-1與cN2亞組的5年生存率分別為37.78%和20.93%（圖3）；跳躍性與非跳躍性轉移亞組的5年生存率分別為36.59%和30.43%（圖4）。單變異分析顯示淋巴結轉移站數、cN分期以及跳躍性轉移與N2期NSCLC預后呈正相關，多變異分析顯示淋巴結轉移站數（P=0.013, OR=0.490, 95%CI:0.427-0.781）、cN分期（P=0.009, OR=0.607, 95%CI:0.372-0.992）與N2期NSCLC的預后呈正相關（表2）。

總體5年無瘤生存率為23.31%，單變異分析顯示cN分期（P=0.025）、淋巴結轉移站數、pT分期、輔助治療與無瘤生存期呈正相關；多變異分析顯示淋巴結轉移站數（P=0.003, OR=0.413, 95%CI: 0.342-0.723）、cN分期（P=0.040, OR=0.314, 95%CI: 0.112-0.671）、輔助治療（P=0.014, OR=0.826, 95%CI: 0.573-1.291）與N2期NSCLC的預后呈正相關（表3）。淋巴結轉移分布見圖5。

3 討論

外科治療是治療NSCLC最有效的手段[6]。2009年NCCN[4]指出：以外科治療為主的綜合治療模式已成為I期、II期NSCLC患者的標準治療模式，然而對pIIIa/N2期患者的治療方法仍然存在爭議。

從結果中我們可以看到，淋巴結轉移站數、cN分期與5年生存率、無瘤生存期具有相關性；而輔助治療僅與無瘤生存期具有相關性；其它如年齡、性別、術式、術側、組織學等因素與二者無相關性。

國外常規采用縱隔鏡、PET/CT對cN2期腫瘤進行診斷，但Cerfolio進行的一項前瞻性研究[7]發現縱隔鏡、超聲內鏡針吸活檢（EUS guided fine needle aspiration, EUS-FNA）對于PET及CT診斷為N0患者的陽性率僅為2.9%和3.7%。Meyers等[8]研究發現對于CT和PET診斷為I期NSCLC患者來說，隱匿性N2發生率為5.6%，因此對于cN0-1患者沒有必要進行縱隔鏡檢查。本組術前未常規應用縱隔鏡及PET/CT對肺癌進行分期，中日友好醫院胸外科對于術前CT顯示縱隔內淋巴結融合成團、與周圍組織器官關系密切、考慮無法手術切除的病例（48例）首選新輔助化療1個-2個周期，然后進行再評價，對于由cN2降為cN0-1的病例（15例）采用手術治療；對于未降期者（33例）繼續行化療或放化療，但結果未包含在本實驗中。

表 1 入組133例患者的臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of 133 enrolled patients

圖 1 入組篩選過程Fig 1 Enrolled process. NSCLC: non-small cell lung cancer; CT: chemotherapy; NST: non surgical treatment; SAT: standard adjuvant therapy; NSAT: non standard adjuvant therapy.

圖 2 單站與多站轉移亞組的生存曲線Fig 2 Survival curves of single station metastasis group and multistation metastasis group. Single:single station metastasis group;multi: multi-station metastasis group.

圖 3 cN0-1與cN2亞組的生存曲線Fig 3 Survival curves of cN0-1 group and cN2 group

圖 4 跳躍性與非跳躍性轉移亞組的生存曲線Fig 4 Survival curves of skip metastasis group and non-skip metastasis group. Skip: skip metastasis group;Non-skip: non-skip metastasis group.

圖 5 淋巴結轉移分布圖Fig 5 Distribution of N2 lymph nodes

表 2 生存率相關的預后因子Tab 2 Prognostic factors related to survival

多個因素可影響N2期患者的預后，Ponn[9]的研究顯示單站淋巴結轉移、跳躍性轉移、鏡下或者薄膜內轉移等與N2期患者的預后呈正相關；Detterbeck[3]的研究顯示R0切除、跳躍性轉移、單站N2轉移、新輔助治療的有效性、cN0-1等因素與N2期NSCLC的預后呈正相關，而性別、組織學類型、腫瘤位置、既往有無其它腫瘤史與預后無明顯關系。

淋巴結轉移復雜程度與肺癌惡性程度呈正比，與預后密切相關[10]。Cerfolio[11]的研究顯示：單站N2及多站N2期NSCLC的5年生存率分別為40%和25%；Cox回歸分析顯示多站淋巴結轉移與N2期NSCLC預后呈負相關；在本試驗中單站與多站N2亞組的5年生存率分別為39.62%和27.50%（圖2）；多變異分析示單站N2淋巴結轉移與預后呈正相關。單站與多站N2亞組的無瘤生存期分別為30.12%和18.75%（P=0.003），多變異分析示淋巴結轉移站數與無瘤生存期呈正相關。多站N2亞組僅有15例患者術后5年未復發，說明多站N2轉移惡性程度較高，術后復發傾向較高。

Saito[12]的研究顯示：cN分期與pIIIa/N2期非小細胞肺癌預后有相關性，該研究發現了214例pN2病例，cN0、cN1、cN2、cN3亞組的5年生存率分別為30%、34%、14%和0%（P=0.04）。本實驗結果顯示cN0-1與cN2亞組的5年生存率分別為37.78%和20.93%（圖3）。多變異分析顯示cN0-1與pIIIa/N2期患者的預后呈正相關。我們認為這與cN0-1亞組中單站N2淋巴結轉移比率較高、全肺切除比率較低有關。實驗結果同時顯示cN0-1與cN2亞組的無瘤生存期分別為25.56%和18.60%，cN0-1與無瘤生存期呈正相關。

表 3 無瘤生存期相關的預后因子Tab 3 Prognositc factors related to progression-free survival

理解N2期的生物學特性對制定治療方案有重要意義[13]。通常認為肺癌淋巴結轉移遵循線性模式，Riquet[14]總結了731例pN2期NSCLC病例，結果顯示29.2%N2期患者發生跳躍性轉移；跳躍性轉移組的5年生存率為34.4%，多變異分析提示跳躍性轉移與5年生存率呈正相關（P＜0.05）。Cerfolio[11]對142例患者進行總結后并未發現跳躍性轉移與N2期患者的預后成正相關。在本實驗中，跳躍性與非跳躍性轉移亞組的5年生存率分別為36.59%和30.43%，但多變異分析顯示跳躍性轉移并非pN2患者的獨立預后因子。

全肺切除術后并發癥發生率較高，對患者術后生活質量影響較大，有研究[14]顯示全肺切除是N2期肺癌預后的獨立危險因素。袖狀切除在一定情況下可以替代全肺切除，不但可實現腫瘤的根治術，同時可實現保護肺功能、改善術后生活質量的目的[15]。本實驗組行全肺切除26例（右全肺4例，左全肺22例），袖狀切除6例，肺葉/復合肺葉切除101例，圍手術期并發癥發生率為13.53%，其中心律失常8例，肺部感染4例，肺漏氣5例，肺動脈栓塞1例。肺葉/復合肺葉切除、全肺切除、袖狀切除亞組的5年生存率分別為33.66%、26.32%和33.33%，多因素分析并未顯示術式是預后的獨立危險因素。全肺切除組術后并發癥發生率與其它兩組相比稍低（11.54%vs 14.02%），但差異無統計學意義（P=0.61）；我們認為全肺切除組5年內生存率較其余兩組低的原因可能為：腫瘤T分期相對較晚（T3期19例）；術后化療相對較晚：22例全肺切除患者術后第5-6周進行化療。因此我們認為對于IIIa/N2期病例而言，全肺切除是安全可靠的，如條件允許，亦可以選擇袖狀切除術。

有研究顯示腫瘤的pT分期與預后呈密切相關，Riquet[14]的研究顯示隨著肺癌體積增大，N2患者的5年生存率逐漸下降。本實驗雖然患者的生存率隨著肺癌體積增大而下降（38.46%、34.18%和29.27%），但多因素分析并未提示腫瘤T分期與患者生存率相關（P=0.194），這與其它幾項研究[14,16]結果相同。

輔助化療可以為大部分NSCLC帶來生存獲益，2007年ACCP指出：N2期肺癌術后應常規應用以鉑類為基礎的化療[6]。一項回顧性研究[17]結果顯示新的放療技術可以降低并發癥發生率，并給患者帶來生存獲益。本組對不同術后輔助治療亞組進行比較，術后行化療58例，放化療75例，化療與放化療亞組相比，雖然5年生存率較低（29.31% vs 34.67%），但差異無統計學意義（P=0.104）。術后放化療組11例發生放射性肺炎，其中7例需進行吸氧及藥物治療。化療和放化療亞組的無瘤生存期分別為18.97%和26.67%，多變異分析顯示術后放化療與無瘤生存期呈正相關（P=0.014）。因此我們認為雖然術后放療對無瘤生存期有益，但放療并發癥發生率較高，且無法提高5年生存率，因此建議術后早期不必常規放療，對于多站N2轉移、腫瘤分化程度低、非R0切除的高危病例可選擇放療。

本研究中入組N2期NSCLC患者5年生存率較高的原因為：術前準確判斷cN2病例的可切除性，無法完整切除者被剔除；大部分病例為cN0-1期；術前新輔助治療者被剔除出組；肺葉/復合肺葉切除比率高，全肺切除比例較低，部分病例行袖狀切除術代替全肺切除術；所有入組病例均為R0切除，并完成系統性淋巴結清掃術；術后早期放化療。本實驗不足之處：本研究為回顧性分析；切除淋巴結數目、陽性淋巴結數目未統計；術前未常規應用PET和縱隔鏡進行分期；入組病例數較少。

總之，在嚴格入組標準條件下，仍然可以對選擇性N2患者進行以外科治療為主、聯合輔助治療的綜合治療，并獲得較滿意的長期生存率。