國際肺癌研究會分期項目采用外科治療的非小細胞肺癌的預后因素和病理TNM分期

楊永波 李志剛 翻譯 周清華 校對

天津醫科大學總醫院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉移與腫瘤微環境重點實驗室

【目的】本研究的目的是在國際肺癌研究協會國際分期數據庫中采用外科治療的I-IIIA期非小細胞肺癌病例中，評價除腫瘤原發灶、病理淋巴結和轉移（TNM）分期外，細胞類型、年齡和性別的影響。

【材料和方法】從提交至分期數據庫的67 725例非小細胞肺癌（NSCLC）病例中，篩選出9 137例采用外科治療的病例，這些病例的病理分期、年齡、性別和特殊組織細胞類型等信息均可獲得。在亞組中分析記錄行為狀態和吸煙史。檢驗方法采用Cox比例風險回歸和遞歸分割及合并（RPA）分析。

【結果】病理TNM分期、年齡以及性別均為生存的獨立預后因素。盡管細支氣管肺泡癌（BAC）亞型間存在潛在的異質性，其相對于其它細胞類型仍具有生存優勢。修正比較提示罹患鱗癌相對于非BAC腺癌及大細胞癌具有微弱的生存優勢，盡管此優勢僅限于男性患者。RPA結果提示TNM分期為首要因素，年齡是各分期分組的預后因素。在RPA分析中未發現細胞類型具有預后價值。依據RPA的結果形成預后分組，諸分組的預后價值得到北美監視、流行病學、結局結果注冊機構的認可。在資料可得的亞組中，行為狀態和吸煙史均為預后因素。在回歸模型中，吸煙狀態的納入未影響其它變量的效果。

【結論】年齡和性別已被證實為外科切除的非小細胞肺癌的重要預后因素。細胞類型的重要性次之，盡管歸類于BAC的少部分病例相對于其它組織學類型具有生存優勢，且鱗癌相對于非BAC腺癌具有微弱的生存優勢。在未修正分析中，分期、年齡、性別和細胞類型間的不平衡可能會導致有關細胞類型的誤導結果。在該分析中，病理TNM分類是最重要的預后因素。

在即將問世的國際抗癌聯盟和美國癌癥聯合會制定的第7版惡性腫瘤的TNM分期中，國際肺癌研究會（ISALC）國際分期委員會已提交了關于修訂肺癌的腫瘤、淋巴結和轉移（TNM）描述[1-4]和分期分組[5]的提議。該提案是基于為此目的而綜合多個數據庫而成的大型數據庫的數據而制定。作為研究中的一部分，國際分期委員會預后因素分會報告了除分期以外的其它預后因素對12 428例臨床分期明確的非小細胞肺癌（NSCLC）病例生存的影響[6]。在修正疾病分期后，年齡、性別和行為狀態均為生存的預后因素。在修正其它因素后，細胞類型僅在非小細胞肺癌類型中預測價值最小，而鱗癌細胞類型在整體上具有微弱的生存優勢。然而，細胞類型似乎在IIIA期病例有重要意義。

在此，在來自IASLC數據庫中病理分期明確的NSCLC采用外科治療的9 137例患者中，我們主要檢測了預后因素的一個亞組（細胞類型、年齡和性別）。相對于多個單一機構數據或基于群體登記資料的分析，大樣本量病例數及組間治療的相對同質性（外科手術可作為所有病例限定性治療手段的一部分）使我們可以更詳盡地探討細胞類型的預后價值。關于腺癌和鱗癌組織學類型的相對預后，報道不一。考慮到患者分組中細胞類型的比例不同，我們應特別注意探討分期、細胞類型、性別間與生存的關系。

方法

ISALC肺癌分期項目的方法學和主要計劃已有報道[2-5,7]。所有數據均為回顧性的，并經雙方同意，以編碼數據的形式轉交癌癥研究和生物統計學（CせB），該編碼數據不具有可識別的私有信息，并由數據提供方的適當監管許可進行。該項目已通過審查并被豁免CせB機構審查委員會有關人類項目的進一步審查。

人群

總共有100 869例病例提交至國際數據庫，在去除超出研究時間范圍（1990-2000）、組織學類型不明、納入時非新近診斷以及分期、治療、隨訪資料不全的病例后，其中81 015例病例可用于分析。在可分析病例中，67 725例為非小細胞組織學類型。根據ISALC第7版TNM分期的提議，其中15 236例病理分期明確且外科治療的病例具備足夠的T、N、M描述資料可以進行重新分類。在這一分組中，9 137例I-IIIA期病例來自細支氣管肺泡癌（BAC）亞型數據庫，與其它腺癌相區別，這些病例曾被當地病理醫生判斷為腺癌。這些病例的時間域大部分是在WHO 1999年頒布第3版肺癌分期指南之前[8]，因此許多被診斷為BAC的病例實際上是具有BAC組分的潛在腺癌，而不是無侵襲性的單純BAC。盡管沒有統一的細胞類型的組織病理學評價，而且我們也不能保證各組間細胞類型分配的一致性，尤其在鑒定BAC方面，但是將BAC或具有BAC特征的腺癌視為一單獨類別是十分重要的。

所有病例的年齡、性別和細胞類型信息均可獲得。2/3病例的行為狀態信息不明；因此，這一因素未被列入初步分析中，而在一亞組中該因素得到探究。由于所有的病例均為手術備選者，在可進行行為狀態評分的病例中經Zubrod評分后一般不超過1分。54%的病例吸煙史不詳，因此亦被單獨研究。而病歷中記錄有已接受過新輔助化療的患者未被納入分析范圍。術后接受化療的病例（約占資料可得病例的8.5%）可納入分析。

納入初步分析的病例來自于代表18個國家的27個獨立的數據庫。貢獻最大的是西班牙肺科與胸外科學會支氣管肺癌協作組（GCCB-S，1 851例）和挪威登記處（1 737例），他們專門收集手術病例。大部分病例來自外科病例或醫院聯合會提交給中央登記處的手術病例。一小部分病例（143例）來自基于人群的登記處（收集采用所有治療方法的患者），476例來自臨床試驗（表1）。在納入分析的9 137例病例中，1 950例病例亦被納入先前有關臨床分期病例的分析中。

統計學分析

將術后至任何原因導致死亡的時間定為生存期，中位生存期通過Kaplan-Meier方法計算。采用Cox回歸分析評估預后組的總體生存期，運用的軟件是9.0 PHREG windows版本的SAS系統。在回歸分析中，以指標變量建立分期和組織學分類的分類模型。為了便于解釋，設定年齡是分割點為70的二分法分類變量。盡管在以前的文獻中這一組群的年齡的分割點為75，但現有的外科手術亞組中75歲以上病例所占比例較小。因此，選擇70作為分割點，這與在“老年”患者的臨床試驗中經常引用的年齡分割點相一致。選擇年齡變量二分法的決定已被回歸模型結果驗證：當采用年齡作為連續變量修正模型進行比較時，細胞類型、分期和性別的風險比均在±0.03以內。雙變量（年齡和性別）的顯著性檢驗采用Wald統計。 對于每一個體假設，分期和組織學的個體水平比較也采用Wald統計。鑒于使用的變量數目和考慮的模型，統計學意義閾值修正為0.01。

表 1 提交類型的地域特征

通過分期（根據第7版TNM分期的提議）及關鍵預后因素：年齡、性別和細胞類型，運用遞歸分割及合并（RPA）分析[9]以產生樹型結構模型。樹形算法在包含可運于分析的9 137例病例的整體系統的訓練集中展開，然后在美國國家癌癥研究所的監視、流行病學、結局登記數據庫（SEER）1998-2002時間域內的適合手術病例中檢驗其產生的預后分組的有效性。為了確保用于驗證的各研究組間的可比性，僅屬于適當的TNM分類且具有外科切除手術編碼指征的非小細胞肺癌病例入選。SEER報道了最佳分期，在手術切除病例通常是指病理分期[10]。TNM分期分類來源于疾病編碼及N分期（如腫瘤大小及其它腫瘤描述）的內容，并足可根據修訂的分期標準進行重新分類。僅選取在提出的新分期中為I-IIIA期的病例。

納入RPA分析的變量包括分期（作為一個有序變量）、年齡（在單獨的迭代次數中既可作為分類變量又可作為連續變量）、性別和細胞類型（作為指示變量的群）。應用RPA分析產生的有關生存數據的樹形結構應用logrank檢驗，以選擇數據的“最佳分割點”，進而形成最終分組及啟動重新取樣，以糾正分割算法的適應性本質。為了驗證生存樹狀圖結果的有效性，終末節點根據相似風險而分組且新形成的分組用SEER數據庫進行評估。

結果

腺癌和鱗癌組織學類型占此項研究樣本的大部分（分別占到36%和49%）。與腺癌（46%）相比，鱗癌在II、III期居多而在I期較少（35%）。在性別與組織學方面存在不平衡。女性患者中，55%為腺癌，25%為鱗癌。與之相對，男性患者中，30%為腺癌，57%為鱗癌（表2）。

根據病理TNM分類（根據第7版的提議）將生存期進行排序，如預期（圖 1A），中位生存期范圍為IIIA期的19個月至IA期的95個月。對于所有分期的細胞類型，BAC亞型的中位生存期為83個月，腺癌為45個月，鱗癌為44個月，大細胞癌為34個月，腺鱗癌為26個月（圖1B）。

對以下變量進行Cox比例風險回歸分析：病理TNM分期（采用IASLC在第7版TNM分期中的建議）、年齡、性別以及組織學細胞類型（腺癌、鱗癌、大細胞癌、腺鱗癌和BAC）。未修正分析結果（每一因素均獨立考慮）顯示BAC和其它細胞類型之間、男性和女性患者之間、年齡≥70歲和＜70歲患者之間存在顯著性差異（表3，未修正模型結果）。在所有分期和兩種性別的未修正分析中，腺癌和鱗癌的預后無顯著性差異。然而，在包括所有因素（細胞類型、病理分期、性別以及年齡）的模型中，與腺癌、大細胞癌相比，鱗癌具有顯著的生存期優勢，結果提示，在其它影響因素一致的情況下，鱗癌組織學類型具有較好的預后（表3，修正模型結果）。大細胞癌和腺癌、腺鱗癌和其它非BAC組織學類型之間均無顯著性差異。

組織學和性別間存在較小的但有統計學意義的相互作用（在對比完整和縮減模型的整體檢驗中p=0.006）。為了闡明該相互作用的本質，表3分別顯示了女性及男性患者的組織學、年齡和分期的生存期統計。在女性患者中，修正分期和其它因素后（盡管生存估計有利于腺癌）鱗癌與腺癌之間、其它非BAC組織學類型之間無顯著性差異。然而，在男性患者中，相對腺癌和大細胞癌，鱗癌具有顯著的生存優勢，這或許是鱗癌在整體上具有較小生存優勢的原因。

表 2 病理分期為I-IIIA期（根據IASLC提議的第7版TNM分期）數據庫中以性別和分期分類的細胞類型分布，N=9 137

盡管危險比在II、III期分類中有利于鱗癌患者，且BAC只在I期病例中（統計數據未顯示）有顯著的生存優勢（p≤0.000 1），但在分期組別中，可達到顯著性閾值0.01的任何非BAC組織學類型間并不存在差異。

分期、年齡、性別和細胞類型納入RPA分析，以生成數據集的遞歸分割生存曲線。回顧經多重檢測后有統計學差異的分割點，分期、年齡和（數據的有限部分）性別仍然是重要的變量（圖2）。與回歸分析的結果不同， RPA方法得到的生存樹可輕松解釋在數據的特定亞組中不同因素的相對重要性。

總體上最重要的因素是pTNM分期，且在分期分類中，年齡具有預后價值。除此之外，在70歲以下的IA期分組中，女性是一個有利的預后因素。運用遞歸分割公式，在資料中的任一部分均未發現細胞類型為最重要的因素。對審計分割點的其它因素的相對重要性及地位而言，將年齡作為連續變量而不是分類變量的納入不會改變樹形圖的結果，分類代表因此被確定（將70歲作為分割點）。RPA產生包括10個終端節點的生存樹，根據風險比可將這10個終端節點分成具有相似預后的5個組別。根據如下標準來定義分組：

IIIA期-5組

IIB期-4組，如果年齡≥70歲則升高1級（至5組）

IIA期-3組，如果年齡≥70歲則升高1級（至4組）

IB期-2組，如果年齡≥70歲則升高1級（至3組）

IA期 男性-2組，如果年齡≥70歲則升高1級（至3組）

IA期 女性-1組，如果年齡≥70歲則升高1級（至3組）

例如，80歲的IIA期患者應該劃為4組。65歲的IA期患者，如為男性應該劃為2組，如為女性則為1組。

表 3 所有患者、男性患者及女性患者的單變量和多變量Cox比例風險比例回歸模型的生存期統計和比較

圖 2 遞歸分割和合并分析得出的樹狀生存期結果

圖 3 根據RPA、SEER資料的預后分組的驗證，n=9 221在正文中分組已被描述且圖2的生存期樹狀圖中的強化的終結點通過顏色標出。

應用這些定義來驗證SEER資料（n=9 221）可得到圖3中的生存曲線。所有毗鄰分組在0.000 1水平均顯著不同，毗鄰分組的風險比分布于1.34至1.75之間。將細胞類型作為指示變量加入包含RPA分組變量的回歸模型中是對整體檢驗的重要補充，這主要是因為鱗癌、腺癌和BAC之間存在差異。然而，值得注意的是這一補充僅將R2值（可被回歸解釋的變異百分比[11]）從21.8提高到22.6。

在有關行為狀態資料可得的3 027例病例的修正性別、年齡和細胞類型后的分析中，行為狀態對生存具有獨立的預后價值。應用Zubrod評分，行為狀態為1分的患者比為0分的患者預后差（H.R=1.16, p=0.005），小部分（n=35）行為狀態為2分或以上的患者比為1分的患者預后差（H.R=1.61）。重要的是，在數據亞組的分析中，不同細胞類型、性別、年齡和分期的結果與行為狀態不包括在內的整個數據集的結果相同。提示這些因素不依賴行為狀態評分。

研究者檢測了可得資料足以區分現時吸煙者（n=1 258）、曾吸煙者（n=1 155）及從不吸煙者（n=54）亞組的吸煙史。吸煙狀態依細胞類型而不同，因此1.3%的鱗癌病例、9.4%的腺癌病例以及20%的BAC病例為從不吸煙者。在此亞組中，曾吸煙者和從不吸煙者間不存在差別（H.R=1.16, p=0.16），但現時吸煙者比曾吸煙者（H.R=1.21, p＜0.000 1）及從不吸煙者（H.R=1.41, p=0.001 7）預后差。盡管對“曾吸煙者”的定義可能有所不同，但可以肯定的是在單變量模型中吸煙意味著預后較差。在包括分期、細胞類型、性別和年齡的多變量分析中，盡管曾吸煙者和從不吸煙者間不存在差別（p=0.93），現時吸煙者和曾吸煙者間仍存在顯著差別（p=0.001）。將吸煙狀態作為一個因素加入模型中并沒有影響其它因素觀察到的效果。

討論

以往對外科切除的非小細胞肺癌預后因素的分析已覆蓋一些特定的范圍，如：吸煙史[12,13]、合并癥[14,15]、普通臨床和人口統計學特征[12,16-22]，病例數從少于100例到大約5 000例。有些研究，樣本量從1 000例到19 000例不等，或許有重要的協變量研究，但它們不僅僅關注于外科治療病例[23-27]。2002年的一項對文獻的系統性綜述發現，總體上研究的因素數目還比較少，結果具有異質性[28]。

基因表達[11,29-33]研究是很有用的方法，特別是可以作為識別可從新輔助化療中受益的早期患者（借助預后不良或預測性標記物）的一種手段。但是，這些研究往往涉及的患者數量比較少，而且這些患者一般來自不同的治療模式。肺癌的基因表達模式研究（也有一些例外[31-33]）僅局限于細胞類型方面，新發現模式的預后功效與其它預后因素相結合的檢測還比較少。基因標記只有在被反復證實可提供超出現有臨床和解剖因素所提供的信息時，才可應用于臨床。在此之前的肺癌研究中，我們主要依靠分期分類、一些新出現的生物標志物以及病人的臨床特點。

現有分析使用的方法意在補充。遞歸分割分析（RPA）已用于確定預后分類，以期為分期系統的發展提供信息，例如，在肺癌（作為IASLC工作的一部分[5]）和多發性骨髓瘤中[36]。根據此類型的應用可以猜想，事實上患者將被劃歸為根據RPA結果而產生的分類中，以便評估預后。然而，基于樹狀圖的模式，如RPA，經常被用作探索性分析的一部分，無須將最終分組用于臨床實踐即可被理解。例如，它們可被替代用于產生預后分類，以分析某治療變量的效果[37]，或對現有分類方案提出改進[38]。RPA模型的分層結構可以闡明在傳統回歸模型中難以闡述清楚的各因素間的關系，有利于在患者的特定亞組中基于條件信息的關系的檢測。以此項研究為背景，生存樹狀圖為重要因素及其所處的重要亞層提供了圖示。終端節點合并入分組便于對結果的驗證，但在此情況下未設想將分組應用于臨床實踐。

在對來自IASLC肺癌分期項目中的采用外科治療的非小細胞肺癌病例的分析中，年齡、分期分類及性別均對生存具有預后價值。相對于其它組織學類型，診斷為BAC的患者預后較好；而只有在修正了性別和分期的不平衡后，相對于腺癌和大細胞癌，鱗癌才有微弱的預后優勢。而在女性患者中未發現相對于其它組織學類型鱗癌具有預后優勢。

在具有完整信息的數據庫內一個亞組中，與現時吸煙者相比，既往吸煙者預后較好，但是非吸煙者數目較少可能會妨礙我們得出有關此項分類的可靠結論。盡管修正了組織學類型或其它因素的一些報道忽略了吸煙狀態的重要性[15,40]，但多數研究報道認為非吸煙者和少吸煙者具有生存優勢[12,13,9]。修正吸煙狀態并沒有改變細胞類型或其它因素的作用。該發現提示，即使吸煙史資料缺乏，基于性別、分期和細胞類型的結果仍然有效。然而，在該項和其它研究中非吸煙者大部分為腺癌分類（特別是BAC），因而吸煙和細胞類型并非完全獨立，且兩者均與性別相關。在NSCLC的研究中諸因素間的相互作用十分重要，吸煙狀態的獲取應添加到今后調查的數據收集過程中。隨著更新數據收集很可能在不同分子標記物方面與實驗室數據相聯系，這一因素隨之會變得日益重要。由于用作研究的非吸煙肺癌患者的數目較少，分析有時會采用吸煙強度（通過包/年或其它指標表示）[12,39]而不是“曾經吸煙”對比“從不吸煙”的分類。然而，區分曾吸煙者與從不吸煙者依然很重要，且研究設計應納入盡可能多的從不吸煙者。在數據可得的亞組中行為狀態也具有預后價值，在外科病例的資料搜集中行為狀態也是不容忽視的重要因素。

盡管人們幾乎普遍認為性別和分期均為肺癌的預后因素，但有關組織學類型的影響報道不一，特別是有關兩種最常見的非小細胞組織學類型的比較結果不一致。在此類分析中大部分的差異可用其它重要因素的遺漏來解釋。

部分最新結果見表4，該表顯示了基于組織學類型的生存比較的不同結果。在可切除的NSCLC病例中，無法修正分期和性別是在腺癌細胞類型具有生存優勢的研究的共同特征。例如，日本肺癌登記聯合委員會發表的最新文獻報道了2002年一年間在合作醫院接受手術治療的13 000余例肺癌病例。除報道女性患者具有生存優勢的外，整體上腺癌細胞類型也具有較好的預后，其5年生存率為67%，而鱗癌僅為53%。作者認為預測因素的分析（包括組織學類型）并未修正其它因素，如分期或性別。這些修正可能導致不同的結果。

作者還注意到BAC和含有BAC成分的腺癌未被區分，而均被納入腺癌分類中。考慮到BAC亞分類在定義上已修改多次，且IASLC、ERS以及ATS即將聯合為其提出新建議，這種分類也是合理的。在任何情況下，以任一標準定義的BAC似乎均預示著較好的預后[8]，因此將BAC歸入其它腺癌將會提高腺癌分類整體上的生存預后[17]。相反，區別于其它腺癌而將BAC單獨歸為一種分類，可能會提示，相對于非BAC腺癌，鱗癌具有生存優勢[18]。

修正了分期（包括或不包括性別）的研究發現，腺癌和鱗癌之間沒有差別，或鱗癌有較好的預后。來自未修正分析及修正分析報道結果的研究發現，未修正分析更有利于腺癌，而修正分析未發現差別（表4）。

在本研究中，分期與細胞類型、性別與細胞類型之間存在明顯的不平衡。鱗癌病例中只有13%為女性，而腺癌中38%為女性。關于分期，46%的腺癌病例為I期，而鱗癌中只有35%是I期。雖然所有數據庫均未來自明確的CT篩查項目，大多數的登記和聯合會醫院也未將這些病例排除在外。一些I期的病例可能是篩查檢測到的，腺癌病例的腫瘤體積倍增時間似乎更長[43]。而且，考慮到IASLC數據庫是源于多中心的資料，一些BAC病例或具有BAC成分的腺癌病例在大的腺癌分類中仍未被識別出來，這些病例中大多數可能是早期的女性患者。修正分期和性別會弱化有利于腺癌細胞類型的任一不平衡的效果，并顯示鱗癌細胞類型可能具有生存優勢。在資料收集中，特別是在臨床試驗中，細胞類型仍將是重要的因素，因為新制劑的研究可依據組織學類型而表現出不同的效應[44,45]。

利用IASLC國際分期項目數據庫，我們可得出這樣的結論：對于可采用外科治療的病理分期為I-IIIA期的NSCLC（根據IASLC提議的第7版TNM分期），除pTNM分期之外，年齡、性別和在較小的程度上的某些細胞類型均具有預后價值。分期仍然是最重要的因素，其次是年齡，在早期患者為性別。數據庫中歸類為BAC的病例不盡相同，從單純非侵襲性BAC到含BAC組分的侵襲性腺癌。然而，這一分類與其它亞型的預后截然不同。對比兩種最常見的非小細胞肺癌組織學類型，鱗癌較非BAC腺癌預后為好，尤其是在早期的男性患者中，然而，未被識別的BAC亞型歸入腺癌是否會混淆鱗癌在男女性患者中的生存優勢仍然存在爭議。除其它因素外，在今后研究的數據采集中應收集吸煙史資料。

致謝

由AJCC基金“提高AJCC/UICC TNM腫瘤分期”資助。

禮來公司提供基金，并通過受限資助支持IASLC分期委員會建立數據庫，并對第6版肺癌（分期）的TNM分期提出修改建議。禮來公司未參與委員會對資料的分析和對分期系統的修改建議。

APPENDIX 1

IASLC International Staging CommiTTee

P. Goldstraw (Chairperson), Royal Brompton Hospital, Imperial College, London, UK; H. Asamura, National Cancer Centre Hospital,Tokyo, Japan; D. Ball, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne,Australia; V. Bolejack, Cancer Research and Biostatistics, Seattle,Washington, USA; E.Brambilla, Laboratoire de Pathologie Cellulaire,Grenoble Cedex, France; P. A. Bunn, University of Colorado Health Sciences, Denver, Colorado; D. Carney, Mater Misericordiae Hospital,Dublin, Ireland; K. Chansky, Cancer Research and Biostatistics, SeaTTle,Washington, USA; T. Le Chevalier (resigned), Institute Gustave Roussy, Villejuif, France; J. Crowley, Cancer Research And Biostatistics,Seattle, Washington, USA; R. Ginsberg (deceased), Memorial Sloan-KeTTering Cancer Center, New York, USA; D. Giroux, Cancer Research And Biostatistics, Seattle, Washington, USA; P. Groome, Queen's Cancer Research Institute, Kingston, Ontario, Canada; H. H. Hansen(retired), National University Hospital, Copenhagen, Denmark; P.Van HouTTe, Institute Jules Bordet, Bruxelles, Belgium; J. -G. Im, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; J. R. Jett, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; H. Kato (retired), Tokyo Medical University, Tokyo Japan; C. Kennedy, University of Sydney, Sydney,Australia; H. Kondo, Shizuoka Cancer Centre, Sunto-gun, Japan; M.Krasnik, Gentofte Hospital, Copenhagen, Denmark; J. van Meerbeeck,University Hospital, Ghent, Belgium; T. Naruke, (deceased), Saiseikai Central Hospital, Tokyo, Japan; E. F. Patz, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA; P. E. Postmus, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; R. Rami-Porta, Hospital Mutua de Terrassa, Terrassa, Spain; V. Rusch, Memorial Sloan-KeTTering Cancer Center, New York, USA; N. Saijo, National Cancer Centre East, Kashiwashi, Japan; J. P. Sculier, Institute Jules Bordet, Bruxelles,Belgium; F. A. Shepherd, University of Toronto, Toronto, Ontario,Canada; Y. Shimosato (retired), National Cancer Centre, Tokyo, Japan;L. Sobin, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC; W.Travis, Memorial Sloan-KeTTering Cancer Center, New York, USA; M.Tsuboi, Tokyo Medical University, Tokyo, Japan; R. Tsuchiya (retired),National Cancer Centre, Tokyo, Japan; E. Vallieres, Swedish Cancer Institute, Seattle, Washington, USA; J. Vansteenkiste, Leuven Lung Cancer Group, Belgium; Yoh Watanabe (deceased), Kanazawa Medical University, Uchinada, Japan; and H. Yokomise (retired), Kagawa University, Kagawa, Japan.

Participating Institutions

O. Visser, Amsterdam Cancer Registry, Amsterdam, The Netherlands; R. Tsuchiya and T. Naruke (deceased), Japanese Joint CommiTTee of Lung Cancer Registry; J. P. Van Meerbeeck, Flemish Lung Cancer Registry-VRGT, Brussels, Belgium; H. _u¨lzebruck, Thoraxklinik am Universitatsklinikum, Heidelberg, Germany; R. Allison and L.Tripcony, Queensland Radium Institute, Herston, Australia; X. Wang,D. Watson and J. Herndon, Cancer and Leukemia Group B (CALGB),USA; R. J. Stevens, Medical Research Council Clinical Trials Unit,London, England; A. Depierre, E. Quoix and Q. Tran, Intergroupe Francophone de Cancerologie Thoracique (IFCT), France; J. R. Jett and S. Mandrekar, North Central Cancer Treatment Group (NCCTG),USA; J. H. Schiller and R. J. Gray, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), USA; J. L. Duque-Medina and A. Lopez-Encuentra,Bronchogenic Carcinoma Co-operative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery (GCCB-S), Spain; J. J. Crowley,Southwest Oncology Group (SWOG); J. J. Crowley and K. M. W.Pisters, Bimodality Lung Oncology Team (BLOT), USA; T. E. Strand,Cancer Registry of Norway; S. Swann and H. Choy, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), USA; R. Damhuis, Rotterdam Cancer Registry, The Netherlands; R. Komaki and P. K. Allen, MD Anderson Cancer Center-Radiation Therapy (MDACC-RT), Houston, Texas;J. P. Sculier and M. Paesmans, European Lung Cancer Working Party(ELCWP); Y. L. Wu, Guangdong Provincial People's Hospital, Peoples Republic of China; M. Pesek and H. Krosnarova, Faculty Hospital Plzen,Czech Republic; T. Le Chevalier and A. Dunant, International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), France; B. McCaughan and C. Kennedy,University of Sydney, Sydney, Australia; F. Shepherd and M. Whitehead,National Cancer Institute of Canada (NCIC); J. Jassem and W. Ryzman,Medical University of Gdansk, Poland; G. V. ScaglioTTi and P. Borasio,Universita' Degli Studi di Torino, S Luigi Hospital, Orbassano, Italy; K.M. Fong and L. Passmore, Prince Charles Hospital, Brisbane, Australia;V. W. Rusch and B. J. Park, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,New York, USA; H. J. Baek, Korea Cancer Centre Hospital, Seoul, South Korea; R. P. Perng, Taiwan Lung Cancer Society, Taiwan; R. C. Yung, A.Gramatikova, John Hopkins University, USA; J. Vansteenkiste, Leuven Lung Cancer Group (LLCG), Belgium; C. Brambilla and M. Colonna,Grenoble University Hospital-Isere Cancer Registry, France; J. Hunt and A. Park, Western Hospital, Melbourne Australia; J. P. Sculier and T.Berghmans, Institute of Jules Bordet, Brussels, Belgium; A. K. Cangir,Ankara University School of Medicine, Ankara, Turkey; D. Subotic,Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia; R. Rosell and V. Aberola,Spanish Lung Cancer Group (SLCG), Spain; A. A. Vaporciyan and A.M. Correa, MD Anderson Cancer Center-Thoracic and Cardiovascular Surgery (MDACC-TCVS), Houston, Texas, USA; J. P. Pignon, T. Le Chevalier and R. Komaki, Institut Gustave Roussy (IGR), Paris, France;T. Orlowski, Institute of Lung Diseases, Warsaw, Poland; D. Ball and J. Matthews, Peter MacCallum Cancer Institute, East Melbourne,Australia; M. Tsao, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario,Canada; S. Darwish, Policlinic of Perugia, Italy; H. I. Pass and T. Stevens,Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, USA; G. Wright,St. Vincent's Hospital, Victoria, Australia; C. Legrand and J. P. van Meerbeeck, European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Brussels, Belgium.