表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的應(yīng)用

許陽 陳良安 田慶 楊震 趙微 王平 劉星辰 李春筍

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率逐年上升。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC） 約占肺癌的80%，大部分患者確診時(shí)已為晚期。目前，含鉑雙藥化療仍是晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但其療效有限。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）吉非替尼（gefitinib, Iressa）及厄洛替尼（erlotinib, Tarceva）的問世為晚期NSCLC的治療帶來了希望，現(xiàn)已廣泛用于NSCLC的二、三線治療，并取得了滿意的效果。但其在一線治療中的作用與地位還有待評(píng)價(jià)。本文自2005年8月以來應(yīng)用EGFR-TKI一線治療的晚期NSCLC患者77例的療效及安全性進(jìn)行回顧性分析與評(píng)價(jià)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年8月-2009年6月在解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的經(jīng)病理學(xué)確診的晚期NSCLC患者77例，所有病人為無法耐受化療者或不愿接受化療者。病人在入組治療前均簽署知情同意書。77例病人中，男性28例（36.4%），女性49例（63.6%）；確診時(shí)中位年齡64歲（ 21歲-88歲），年齡≥65歲者35例（45.5%），年齡＜65歲者42例（54.5%）；病理類型為腺癌60例（77.9%），鱗癌12例（15.6%），大細(xì)胞癌3例（3.9%），腺鱗癌2例（2.6%）；吸煙者23例（29.9%），不吸煙者54例（70.1%）；PS評(píng)分0分-1分者51例（66.2%），2分-3分者26例（33.8%）；臨床分期IIIb期22例（28.6%），IV期55例（71.4%）；77例患者有14例進(jìn)行了EGFR突變檢測，其中有EGFR突變者3例（21.4%），無EGFR突變者11例（78.6%）（表1）。所有患者未接受過手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療。患者自服用靶向藥物起每月評(píng)估療效，如果治療失敗，給予含鉑雙藥化療或最佳支持治療。

1.2 治療方法 吉非替尼（易瑞沙）250 mg/d或厄洛替尼（特羅凱）150 mg/d，直至腫瘤進(jìn)展或因毒副反應(yīng)無法耐受而停藥，并根據(jù)患者情況行含鉑雙藥化療或最佳支持治療。

1.3 療效與毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照最新實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），計(jì)算有效率（response rate,RR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）。定期復(fù)查血常規(guī)、血生化、血清腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能、胸部CT、頭顱CT、腹部B超及全身同位素骨掃描等，進(jìn)行療效判定。無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival,PFS）起點(diǎn)為患者首次用藥，終點(diǎn)為疾病進(jìn)展；總生存期（overall survival, OS）起點(diǎn)為患者首次用藥，終點(diǎn)為患者死亡或末次隨訪。隨訪時(shí)間截至2009年8月31日。根據(jù)美國國立癌癥協(xié)會(huì)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC 3.0版，對(duì)毒性反應(yīng)進(jìn)行觀測、記載和評(píng)價(jià)。

1.4 臨床相關(guān)癥狀改善及生存質(zhì)量評(píng)估 參照肺癌癥狀量表（LCSS研究量表）[1]，觀察用藥后患者在食欲、疲乏、咳嗽、呼吸困難、咯血和疼痛方面的變化，以總分上升≥25分為癥狀改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 13.0和CHISS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。療效相關(guān)因素分析采用單因素χ2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)和多因素Logistic回歸法。生存分析采用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗(yàn)以及Cox多因素回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 全組共77例患者均可以評(píng)價(jià)療效，其中CR 4例（5.2%），PR 22例（28.6%），SD 27例（35.0%），PD 24例（31.2%）。RR 為33.8%，DCR為68.8%。

2.2 有效率與患者臨床特征的關(guān)系 單因素χ2檢驗(yàn)顯示，有效率與患者病理類型、吸煙史、皮疹情況、EGFR突變和血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）變化高度相關(guān)（表1）。進(jìn)一步通過Logistic多因素回歸分析顯示，有皮疹、治療后血清CEA值下降的患者一線治療的有效率明顯高于無皮疹、治療后血清CEA值不變或上升的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 DCR與患者臨床特征的關(guān)系 單因素χ2檢驗(yàn)顯示，疾DCR與患者PS評(píng)分、病理類型、吸煙史、皮疹情況和血清CEA變化高度相關(guān)（表1）。進(jìn)一步通過Logistic多因素回歸分析顯示，有皮疹的患者一線治療的DCR明顯高于無皮疹的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4 生存情況 中位PFS為 6.0（1-39.6）個(gè)月（圖1），中位OS為8.9（1.5-48.4）個(gè)月（圖2），1年生存率為61.4%。Kaplan-Meier生存曲線顯示，病理類型和皮疹對(duì)患者的生存有顯著影響（圖3A，3B）。Log-rank檢驗(yàn)顯示：腺癌、不吸煙、PS評(píng)分0分-1分、有皮疹、血清CEA治療后下降患者的PFS較長（表3）；年齡≤65歲、腺癌、不吸煙、PS評(píng)分0分-1分、有皮疹患者的OS較長（表3）。Cox多因素生存分析提示，病理類型和皮疹為影響生存的獨(dú)立因素（表4）。

2.5 疾病相關(guān)癥狀改善及生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 77例患者中有74例在治療前存在肺癌相關(guān)癥狀。經(jīng)EGFR-TKI治療后，39例病人癥狀得到改善（總分上升≥25分），改善率為52.7%（39/74）。主要表現(xiàn)為咳嗽、胸痛減輕，咯血減少，胸悶氣短改善，乏力緩解，食欲好轉(zhuǎn)。癥狀緩解中位時(shí)間為10天。

2.6 毒副反應(yīng) 臨床觀察與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)依次為：皮疹、腹瀉、惡心、疲勞、皮膚干燥、嘔吐及肺間質(zhì)纖維化（表5）。未觀察到肝功能異常及血液學(xué)毒性。不良反應(yīng)均為1度、2度，經(jīng)對(duì)癥處理多可緩解。

2.7 后續(xù)治療 截至隨訪時(shí)間點(diǎn)，有37例病人出現(xiàn)PD，其中18例病人不能耐受化療而接受了最佳支持治療（best supportive care, BSC），另外19例病人接受了化療。19例病人中有6例病人給予多西他賽+順鉑治療，4例病人給予多西他賽+卡鉑治療，6例病人給予培美曲塞單藥治療，給予吉西他濱+卡鉑、吉西他濱+順鉑、紫杉醇+鉑類治療的病人各1例。經(jīng)化療后，6例病人由PD轉(zhuǎn)為SD，分別為經(jīng)培美曲塞治療3例，多西他賽+順鉑治療2例，多西他賽+卡鉑治療1例。其余病人仍評(píng)價(jià)為PD。接受后續(xù)治療患者的生存曲線見圖3C。

3 討論

晚期NSCLC一線治療中，由E1594研究[2]確立的以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。E1594研究顯示，4種第三代含鉑化療方案一線治療IIIb期-IV期NSCLC患者的RR為17%-22%，中位OS為7.4個(gè)月-8.1個(gè)月，1年生存率為31%-36%。目前，含鉑雙藥化療的療效已經(jīng)達(dá)到平臺(tái)期，在延長生存時(shí)間、減少不良反應(yīng)以及提高生活質(zhì)量等方面難以進(jìn)一步提升，因此迫切需要尋找新的治療模式及藥物。分子靶向藥物的出現(xiàn)讓人們看到了希望。EGFR-TKI是一類較早應(yīng)用于臨床的分子靶向藥物，它通過抑制酪氨酸激酶活性，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移[3]。INTEREST[4]、BR.21[5]、TRUST等多中心臨床研究確立了EGFR-TKI類藥物（吉非替尼、厄洛替尼）在晚期NSCLC二、三線治療中的地位。但其在一線治療中的地位還有待研究。

表 1 患者臨床特征與療效Tab 1 The characteristics of the patients and the effcacy

表 2 患者有效率及疾病控制率的Logistic多因素分析Tab 2 Logistic multivariable regression analysis of response rate and disease control rate

圖 1 患者的Kaplan-Meier無疾病進(jìn)展生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier plots of progression-free survival in all patients

圖 2 患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier plots of overall survival in all patients

圖 3 Kaplan-Meier生存曲線A：有皮疹組和無皮疹組患者的Kaplan-Meier生存曲線；B：腺癌組和非腺癌組患者的Kaplan-Meier生存曲線；C：化療組和最佳支持治療組患者的Kaplan-Meier生存曲線。Fig 3 Kaplan-Meier survival curvesA: Kaplan-Meier survival curves of rash group and no-rash group; B: Kaplan-Meier survival curves of adenocarcinoma group and non-adenocarcinoma group;C: Kaplan-Meier survival curves of chemotherapy group and best supportive care(BSC) group.

表 3 患者無進(jìn)展生存期及總生存期的Log-rank檢驗(yàn)Tab 3 Log-rank test to comparing the survival of patients

2005年8月開始，我們?cè)谥橥獾那疤嵯拢瑢?duì)77例不能耐受化療或不愿接受化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者給予EGFR-TKI一線治療。治療有效率為33.8%，疾病控制率為68.8%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為6.0個(gè)月，中位生存時(shí)間為8.9個(gè)月，1年生存率為61.4%，以上結(jié)果優(yōu)于E1594的一線含鉑雙藥化療方案。IPASS研究顯示[6]，對(duì)于經(jīng)臨床選擇的晚期NSCLC患者，吉非替尼一線治療療效好于常規(guī)化療。本研究包含部分身體狀況差、不能耐受化療患者，但總體療效、生存結(jié)果仍優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑雙藥化療方案，充分顯示出EGFR-TKI作為晚期NSCLC一線治療方案切實(shí)可行。

本研究從以下幾個(gè)方面分層探討了患者臨床特征和生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)療效及疾病預(yù)后的影響。

患者基本特征與療效及生存的關(guān)系：本研究對(duì)患者基本特征與療效的相關(guān)性分析顯示，病理類型、吸煙史與療效及生存相關(guān)，提示腺癌、不吸煙患者可從EGFRTKI治療中獲益更多。雖然BR.21[5]等研究表明，女性是EGFR-TKI治療的良好預(yù)后因素，但本實(shí)驗(yàn)未顯示性別對(duì)生存有影響。Chang等[7]也指出性別與EGFR-TKI類藥物吉非替尼的長期生存無關(guān)，因此性別是否對(duì)預(yù)后有影響，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)來求證。本實(shí)驗(yàn)多因素分析顯示，療效與患者年齡、PS評(píng)分、臨床分期無關(guān)，提示老年、體力狀況較差、臨床分期較晚的患者也可通過EGFR-TKI一線治療獲益。EGFR-TKI為不能耐受化療的患者提供了更多可選的一線治療模式。

表 4 患者無進(jìn)展生存期及總生存期的多變量Cox模型分析Tab 4 Cox multivariate analysis of progression-free survival and overall survival

表 5 EGFR-TKI治療的毒副反應(yīng)Tab 5 Adverse events of EGFR-TKI

患者皮疹情況對(duì)療效及生存的預(yù)測：BR.21和TRUST研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI治療中皮疹的出現(xiàn)是患者臨床及生存獲益的信號(hào)。本實(shí)驗(yàn)將皮疹列為一項(xiàng)觀測指標(biāo)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，與0度皮疹相比，1度和2度皮疹患者的有效率和疾病控制率顯著提高，無疾病進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間顯著延長，皮疹是生存的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，與BR.21和TRUST研究結(jié)果相符。皮疹多在用藥2周內(nèi)出現(xiàn)，因此可以根據(jù)患者皮疹情況，早期預(yù)測療效及預(yù)后，指導(dǎo)下一步治療。

患者EGFR突變對(duì)療效及預(yù)后的影響：IPASS研究揭示EGFR突變陽性患者可從EGFR-TKI治療中獲益更多。本研究僅有14例患者檢測EGFR突變，經(jīng)單因素分析仍顯示EGFR突變陽性患者的療效好于EGFR突變陰性患者。多中心研究顯示中國人EGFR突變率為30%[8]， 本實(shí)驗(yàn)14例患者中有3例檢測出EGFR突變，突變率為21.4%，低于報(bào)道水平，這與本實(shí)驗(yàn)檢測樣本量少有關(guān)。目前，腫瘤標(biāo)本的不易獲取已成為臨床上EGFR檢測的瓶頸，而從其他如血液標(biāo)本檢測基因突變的方法尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，因此有待一種公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)檢測方法的確立。

患者血清CEA對(duì)療效及預(yù)后的評(píng)價(jià)：臨床上我們?cè)谠u(píng)價(jià)EGFR-TKI藥物療效時(shí)，發(fā)現(xiàn)有些患者服藥后臨床癥狀有明顯改善，但影像學(xué)未有相應(yīng)改變。EGFR-TKI藥物主要通過抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用，能否僅憑影像學(xué)病灶體積變化來評(píng)估靶向藥物的療效還有爭議。因此，有必要尋找輔助指標(biāo)完善對(duì)療效的評(píng)價(jià)。癌胚抗原CEA是血清腫瘤標(biāo)志物之一，本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，服藥前后患者血清CEA的變化與療效及生存高度相關(guān)。其中治療后血清CEA下降組療效較好、無進(jìn)展生存期較長，CEA不變組居中，CEA升高組療效較差、生存期較短。本實(shí)驗(yàn)為回顧性研究，能否將血清CEA真正運(yùn)用于臨床療效及預(yù)后的評(píng)價(jià)還有待前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

EGFR-TKI最顯著的特點(diǎn)之一是藥物不良反應(yīng)少[9]。本研究EGFR-TKI治療的不良反應(yīng)主要為皮疹和腹瀉，均為輕中度，經(jīng)對(duì)癥處理多可緩解，未觀察到肝功能異常及血液學(xué)毒性，患者整體耐受性較好。EGFR-TKI另一顯著的特點(diǎn)是能提高患者生活質(zhì)量。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)EGFR-TKI治療后，患者疾病相關(guān)癥狀迅速得到緩解，生活質(zhì)量有明顯改善。

綜上所述，EGFR-TKI一線治療可與標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑雙藥化療方案相媲美，且副作用更少，耐受性更好。老年、不能耐受化療的患者也可通過EGFR-TKI一線治療獲益，可將其作為一線方案。在EGFR基因突變等分子標(biāo)志物檢測的指導(dǎo)下，EGFR-TKI將更好的用于一線治療，使晚期NSCLC患者獲益。