靶動脈栓塞化療聯合氬氦刀等微創技術治療原發性非小細胞肺癌139例分析

羅凌飛 王洪武 馬洪明 鄒珩 李冬妹 周云芝

近些年隨著醫學的進步，各種微創治療技術不斷出現，主要包括靶動脈栓塞化療、氬氦刀靶向冷凍、放化療粒子植入和射頻消融等。每種治療技術既有自身優勢，又有應用局限性。因此，針對不同病例選擇不同的微創治療技術聯合應用將是提高晚期惡性腫瘤患者遠期臨床療效的關鍵。

1 資料與方法

1.1 主要資料 2006年7月-2009年7月共治療158例患者，失訪19例。完成隨訪的139例中男性78例，女性61例，平均年齡64.8歲。IIIb期41例，IV期98例。包括鱗癌69例，腺癌59例，腺鱗癌11例。治療前疼痛指數5以上者39例，平均KPS評分60±11.2。

1.2 適應證及操作方法

1.2.1 靶動脈栓塞化療（TACE） Seldinger技術穿刺股動脈，5fCobra（C3）或西盟導管行靶動脈超選擇插管，成功后使用微導管做進一步超選擇插管。腫瘤供血動脈主要包括支氣管動脈、肋間動脈、胸廓內動脈及甲狀頸干分支等體動脈?；煼桨竀P-16+DDP、GEM+DDP。32（71）例使用液態碘化油（3 mL-5 mL）+ADM（20 mg-30 mg）混合成乳劑栓塞腫瘤血管床，全部患者均使用明膠海綿微粒栓塞腫瘤供血動脈主干。

1.2.2 氬氦刀靶向冷凍（Ar-He cryosurgery） 冷刀頭包括2 mm、3 mm、5 mm和8 mm，相應形成的治療冰球大小依次為2 cm-3 cm、5 cm-6 cm、7 cm-8 cm和9 cm-10 cm。依據影像資料明確靶區并設計三維治療計劃，要求治療冰球大于病灶邊緣1 cm，單次治療冷凍范圍達病灶80%以上為顯效。CT引導下無菌操作，局麻下穿刺到位后經外鞘管置入冷刀，多刀同時啟動凍融治療循環，每個循環冷凍15 min+升溫5 min，一般單次治療需2個凍融循環。如腫瘤較大時單次治療不足以達顯效，可采用退刀冷凍或分次冷凍。治療全過程均需監測患者心率、血壓、血氧飽和度等生命體征。

1.2.3 放/化療粒子植入（radioactive seeds and releasecontrolled chemical drugs implantation）屬同步放、化療。依據影像資料明確靶區并設計三維治療計劃，CT引導下無菌操作，局麻下專用粒子植入針穿刺到位后依計劃植入放、化療粒子。目前國內使用的放療粒子為125I，每枚0.8 mCi，輻射范圍1 cm2，每60天劑量衰減一半，有效作用時間90 d，每次治療植入125I粒子總量不超過40枚。緩釋化療藥粒子主要有順鉑（中人順安）和5-氟尿嘧啶（中人氟安），肺癌主要使用中人順安（20 mg/3支、瓶）。穿刺針間隔1 cm，放、化療粒子交叉植入，間隔0.5 cm。

1.2.4 適應證 全部患者治療前行CT增強掃描，依據病灶血供情況、位置、大小以及穿刺風險評估選用不同的微創治療組合。靶動脈栓塞化療+氬氦刀+粒子植入適應證：病灶富血且大小＞5 cm；病灶富血且大?。? cm但位置臨近大血管、主氣管、心包和體表。靶動脈栓塞化療+氬氦刀適應證：病灶富血且大小≤5 cm的周圍型腫瘤。靶動脈栓塞化療+粒子植入適應證：病灶富血但位置隱匿，穿刺風險大，如縱隔內腫瘤。氬氦刀+粒子植入適應證：病灶乏血，大?。? cm或病灶＜5 cm但位置臨近大血管、主氣管、心包和體表。單純氬氦刀適應證：病灶乏血，大小≤5 cm的周圍型腫瘤。單純粒子植入適應證：病灶乏血且位置隱匿，穿刺風險大，如縱隔內腫瘤。

本組治療其中原發病灶102個，縱隔、肺內及胸壁轉移病灶37個。富血腫瘤71個，靶動脈超選擇栓塞化療+氬氦刀靶向冷凍+放化療粒子植入44個，靶動脈超選擇栓塞化療+氬氦刀靶向冷凍16個，靶動脈超選擇栓塞化療+放化療粒子植入11個，乏血腫瘤68個，氬氦刀靶向冷凍+放化療粒子植入20個，單純氬氦刀靶向冷凍48個。首次治療完成后需根據患者恢復情況確定后續治療時間，一般間隔3天-10天。

2 結果

全部操作技術成功率100%。與操作有關的并發癥包括2例栓塞化療術中出現一過性脊髓缺血癥狀，表現為單側足、趾麻木，10 min-20 min后自行緩解。氣胸19例，肺內出血21例，均在3-7日內治愈，無脊髓損傷、大血管、心包損傷以及交通性氣胸等嚴重并發癥。

39例有明顯疼痛癥狀患者，主要因為腫瘤累及胸膜或有骨質破壞所致，治療后21例疼痛即刻緩解，18例1天-3天后明顯緩解。全部患者治療后KPS平均提高20.01。

隨訪3年，CR（complete relief, CR）44例，全部為單純氬氦刀和氬氦刀聯合粒子植入治療的患者，其中肺內原發腫瘤39個，肺內轉移瘤5個，均為乏血病灶。其他患者PR（partial relief, PR）87例，NC（normal control, NC）3例，PD（progresive disease, PD）5例，有效率94.2%。就總生存期（overall survival, OS）而言，6個月生存131例（94.2%），1年生存99例（71.25%），2年生存43例（30.2%），4例存活3年以上。中位生存19個月，平均生存（16±1.5）個月。IIIb期41例，OS均超過1年，35例OS超過2年。IV期98例，58例OS超過1年，8例OS超過2年。

圖 1 周圍型富血肺癌，TACE聯合氬氦刀治療A-B：碘化油栓塞化療后續貫氬氦刀靶向冷凍；C：3個月后復查顯示腫瘤縮小。Fig 1 Peripheral lung cancer with plenty blood supply, TACE combined Ar-He cryosurgeryA-B: Ar-He target cryosurgery after TACE with iodinated oil; C: The tumor become smaller after 3 months.

圖 2 周圍型乏血肺癌，腫瘤＜5 cm，單純氬氦刀靶向冷凍治療Fig 2 Peripheral lung cancer with lack blood supply, less than 5 cm, simple Ar-He target cryosurgery

圖 3 肺癌胸壁轉移，氬氦刀聯合放/化療粒子植入治療A：腫瘤巨大，乏血且臨近體表，病灶中心部位已行氬氦刀冷凍；B：放、化療粒子植入治療殘留病灶8個月后復查，腫瘤縮小。Fig 3 Lung cancer with metastasis of chest wall, Ar-He cryosurgery combined with radioactive seeds implantationA: Huge tumor with lack blood supply and near the body surface, center with Ar-He cryosurgery; B: 8 months after radioactive seeds implantation to residual lesion, the tumor become smaller.

圖 4 中央型富血肺癌，TACE聯合放、化療粒子植入治療A：TACE治療后；B：放、化療粒子植入控制殘留病灶。Fig 4 Central lung cancer with plenty blood supply, TACE combined radioactive seeds implantationA: After TACE; B: Treat the mass with radioactive seeds implantation.

典型病例1：72歲，腺癌，富血。TACE聯合氬氦刀冷凍治療，OS為26個月（圖1）；典型病例2：63歲，腺癌，乏血。單純氬氦刀冷凍治療，OS為18個月（圖2）；典型病例3：68歲，鱗癌，乏血。氬氦刀聯合粒子植入治療，OS為13個月（圖3）；典型病例4：64歲，鱗癌，富血。TACE聯合粒子植入治療，OS為14個月（圖4）。

3 討論

原發性非小細胞肺癌在肺癌中所占比例約為70%-80%，對全身放、化療敏感性差，加之確診時多屬晚期而失去外科手術切除機會。支氣管動脈灌注化療雖在一定程度上提高了臨床療效，但近期有效率也僅為50%。支氣管動脈栓塞化療近期療效滿意，但遠期療效明顯受到限制。首先，非小細胞肺癌中以周圍型為主的乏血腫瘤占相當比例，單純栓塞化療很難獲得滿意療效。其次，每次的動脈內操作和栓塞都會不同程度的損傷腫瘤靶血管，導致靶血管顯示率減低，超選擇插管難度加大，事實上可以讓醫生實施有效治療的次數非常有限。因此，支氣管動脈栓塞化療在很長一段時期僅僅是一種輔助性治療手段。比如傳統外科手術前的新輔助化療可增加手術切除率。近些年，氬氦刀靶向冷凍、放化療粒子植入以及射頻消融等微創治療技術的出現，使我們得以重新認識靶血管栓塞化療的價值。我們體會，靶血管栓塞化療與其它微創治療技術結合，其最明顯的價值在于：腫瘤血管有效栓塞阻斷瘤體內血液循環，抑制了氬氦刀治療過程中的熱池效應，明顯提高冷凍效果；減少穿刺并發癥；靶血管栓塞化療使巨大腫瘤在近期內縮小，提高單次冷凍治療率；腫瘤縮小還使冷凍靶區容易控制，減少腫瘤周邊正常結構損傷。截至目前，多數醫生對碘化油的使用持謹慎態度，我們的實踐顯示碘化油+化療藥乳劑栓塞腫瘤血管床可明顯增加栓塞化療效果，前提是：確保微導管插管準確、到位，避開脊髓動脈；腫瘤內不存在動-靜脈瘺；透視監視下經微導管緩慢推注。

氬氦刀靶向冷凍是以氬氣為冷源、氦氣為熱源的凍融治療技術，其核心是快速降溫使細胞內產生冰晶，復溫則使冰晶爆裂導致細胞變性壞死。在細胞被摧毀過程中，最低冷凍溫度、細胞內冰晶形成速度、冷凍時間以及凍融循環次數是決定因素。王洪武教授研究顯示，零下40oC-零下50oC時，細胞死亡率最高，可達40%-60%，而溫度進一步降低，細胞死亡率變化不明顯。當溫度從零下100oC復溫至零下20oC時，細胞內冰晶爆裂，細胞死亡率進一步增加，所以凍融治療比單一冷凍和單一熱療更具有摧毀性，一般兩個凍融循環可使靶區內細胞完全壞死。腫瘤三維治療計劃、靶區控制及腫瘤內血液循環的存在明顯影響治療效果，因為每把冷刀所形成的冰球，其內部降溫效果并不一致，冰球邊緣往往達不到所要求的低溫，因此，＜2 cm病灶可采用單刀冷凍，而＞2 cm的病灶都需要多刀組合，才能使最低有效溫度完全覆蓋靶灶，從而殺滅全部腫瘤細胞，避免腫瘤邊緣復發。靶區控制可避免冷凍范圍過大，以最大限度保護病灶周圍正常結構，減輕或減少并發癥發生。腫瘤內豐富的血液循環會明顯增加熱池效應，使冷凍不能在瞬間降低至有效溫度，腫瘤細胞“保鮮”而不是壞死。就此而言，腫瘤靶血管栓塞則尤為關鍵。對于＜2 cm的周圍型乏血腫瘤，氬氦刀靶向冷凍可獲得與外科手術同樣的治療效果。對于＜5 cm的周圍型乏血腫瘤，單純氬氦刀靶向冷凍即可完全殺滅腫瘤細胞，1年生存率可達60%。對于＞5 cm的腫瘤，則需要退刀冷凍或分次冷凍。對于臨近體表、心包、大血管、主氣管的腫瘤，單純氬氦刀治療則很難完全殺滅腫瘤細胞，需結合放、化療粒子植入做后續治療。

局部放療加全身化療的同步治療已被廣大學者認可，但嚴重的并發癥及副反應明顯限制其臨床療效，如皮膚損傷、放射性肺炎、氣管、食管穿孔以及化療藥副反應等。此外，如果腫瘤位置深，周圍正常結構豐富，再加上逐層衰減，則很難使靶灶獲得有效治療劑量。放、化療粒子植入是一種后裝示組織間插植技術，屬近距離同步放、化療。依照三維植入計劃植入放、化療粒子，放療粒子可長時間作用于靶灶，化療粒子緩慢、持續釋放則可保證靶灶內長時間高濃度作用。放、化療粒子同時植入既保證了有效的治療作用，又對靶灶臨近結構無損傷。我們體會粒子植入的穿刺風險遠低于氬氦刀靶向冷凍，但單純依靠粒子植入，治療費用偏高。目前粒子植入主要適用于＜3 cm的靶灶；靶灶位置隱匿，穿刺風險大，如縱隔內或皮下腫瘤；續貫氬氦刀和/或栓塞化療，以控制殘留病灶。

本組患者治療后，臨床癥狀緩解，生存質量提高、生存期延長。隨訪3年，CR 44例，PR 87例，NC 3例，PD 5例，有效率94.2%。6個月生存131例（94.2%），1年生存99例（71.2%），2年生存43例（30.2%），4例存活3年以上。中位生存19個月，平均生存（16±1.5）個月。

總之，微創技術操作成功率高、創傷小、并發癥輕、療效肯定，每項技術既有其優勢，也有不足和應用局限性。就原發性非小細胞肺癌而言，根據每個患者具體情況，包括全身狀況、腫瘤血供情況以及腫瘤大小、位置等，選擇合理的微創治療組合，既符合綜合、續貫治療原則，也使得各種治療手段能夠相互補充、協同作用，必將進一步提高患者中、遠期臨床療效。在多種微創治療技術聯合應用的前提下，是否可放棄動脈內大劑量的化療藥灌注值得進一步研究。