肺癌分期分類相關的解剖學、生物學及理念

楊永波 李志剛 翻譯 周清華 校對

天津醫科大學總醫院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉移與腫瘤微環境重點實驗室

分期分類系統為患有特定類型腫瘤的患者提供一種通用命名法。通用語言便于各中心間的交流，并使不同來源的觀察資料得以整合，從而增進我們的共識。伴隨知識的獲取，人們可制定更為詳盡的分期系統，因而分期系統需要定期的修改和完善。在肺癌領域，國際肺癌研究協會分期委員會擔任的主要工作是發布國際抗癌聯盟和國際癌癥聯合會（IASLC）關于癌癥分期系統的修訂本[1-5]，包括大量資料的收集和科學分析[1-5]。這促使我們反思分期系統的目的、我們對肺癌生物學即有認識的局限性，以及基本理念如何促進或阻礙我們做出新的判斷。

建立分期系統命名法本身可界定同質患者群。由此引發的問題是如何界定同質性。雖然有許多方法可供參考，但預后是最常用的方法。事實上，這是IASLC分期委員會用作分析和分期建議的主要終點[2,6,7]。人們對分期系統的另一共同期待是其可界定

Journal of Thoracic Oncology, 2009, 4: 437-443.適宜采用相同治療方案的患者群。

但是，我們必須認識到預后和治療方案并不是一成不變的，因此要不斷探索可帶來更好預后的治療方法。此外，除治療外，其它方面的進展也導致預后不斷變化。影像學的發展通過最終分期的變化而影響分期組群的預后[8,9]。檢測方法的改進（比如CT篩查）通過改變疾病譜也影響預后[10]。

因此，僅根據預后對患者進行分組會帶來一定的風險，即：盡管有些患者病況完全不同，但由于當時他們恰巧具有相同的預后而被分至同一組。例如，IASLC分期修訂本IIIa期中將N2淋巴結受累的患者、T4N0M0腫瘤患者和同側不同肺葉有多發癌結節的患者混為一組[2]。隨著新的治療手段不斷增多，我們會發現針對同一分期組或T、N、M描述組亞群患者的最佳療法和最終預后可能不同。

即便治療手段、分期過程和預后不同，但根據腫瘤生物學特征進行分組的患者仍具有很多的相似性，因此理想的分期系統應反映腫瘤的生物學特性。這提示根據分子生物學特征分類比根據解剖學特征分類更實用。但是，目前我們預測腫瘤生物學特性的能力有限，而且對腫瘤的哪些生物學特征是真正的關鍵因素知之甚少[11-13]。對IASLC分期委員會來說，沒有其它選擇，只有采用解剖學特征來描述患者群。不過，將來我們應該采用當即可用的所有方法來界定腫瘤的生物學行為。本文根據臨床表現形式提出了一種肺癌分類方法，此分類方法被認為可反映腫瘤的生物學行為。其優勢在于可與IASLC分期系統所界定的解剖學描述聯合使用，總結見表1，2。

根據生物學行為分類

由于我們的了解有限，因此試圖根據生物學行為來描述腫瘤特征本身即具有推測性。我們假定腫瘤有四種類型的生物學行為：臨近局部侵襲型、區域淋巴結擴散型、肺內發生其它癌轉移灶和全身播散型（表3）。這些分類符合常見的臨床表現形式。比如，有的患者原發腫瘤很大但沒有轉移，有的腫瘤很小但有淋巴結和/或遠處轉移，有的肺部有多處癌灶而無任何肺外受累表現。在表4中，新的IASLC分期組群以及原發腫瘤、淋巴結和轉移描述按照臨床類型進行排列。

表 1 IASLC分期的TNM描述定義a

表 2 IASLC分期分類中的分期分組a

根據臨床表現進行分類可能是一種重要理念，有助于我們識別同一分期組群中患者的差異性，以及不同分期組群中患者的相似性。表4中，臨床表現形式（及生物學行為的假設形式）垂直排列，分期組群水平排列。這突出了有些分期組群包含了臨床表現不同的患者，以及隸屬不同分期組群的亞組患者間的臨床表現相似。

與辨別臨床表現相比，預測腫瘤生物學行為充滿了不確定性。然而，利用所觀察到的個別腫瘤的臨床表現來評估未來行為似乎很合理。早期腫瘤可能由于生長或發育不充分而不足以形成預測的基礎。當腫瘤發育至后期，我們認為所觀察到的主要表現形式可以較好地預測其未來行為。解剖學描述仍是肺癌研究最多的層面，而且是唯一擁有大樣本量患者資料的特征。 另外，表4所列的分類具有其優勢：即可以在全球范圍應用（無需基因組分析）。因此，此種分類是一個實用的工具，便于我們研究如何預測生物學行為。

表 3 肺癌生物學行為類型

已有充足的臨床經驗表明一些腫瘤主要呈現局部生長和侵襲，而淋巴結或全身播散性有所減弱。許多報告證實伴有其它組織局部侵犯的患者術后生存期較好，尤其當完全切除后。單獨局部治療的預后較好，這驗證了腫瘤播散性減弱的假說。常見的例子是腫瘤侵及胸壁（T3N0M0期腫瘤行R0切除后5年生存率保持在50-60%）[14]。有報道指出侵及脊柱[15-17]或隆突[18-21]的T4invN0M0期腫瘤被完全切除后患者生存期較好。但是，由于淋巴結受累和非完全切除的患者也包含在內，因此許多數據難以被解釋。在IASLC分期項目的龐大數據庫中，明確記載了局部侵犯或原發腫瘤較大但無明顯淋巴結受累的患者生存期較好。總的來說，雖然對局部侵潤腫瘤實施有效的局部治療仍有一定困難，但有資料支持亞組腫瘤的淋巴結或全身轉移特性降低的假說。

淋巴結受累的腫瘤患者的局部和全身復發的可能性更高。更為積極的局部治療和系統治療越來越多。這包括II期（N1）和IIIa（N2）期腫瘤完全切除后的輔助化療、IIIa（N2）期腫瘤除化療和放療外手術作用的探討，及對III期（N2,3）腫瘤行大劑量三維適形放療和化療[22]。

對肺部伴有多發腫瘤結節的患者進行分類的差異最大且最難以準確界定。人們一貫認為同一肺葉內有衛星灶的癌癥患者預后較好，與無衛星灶的同種腫瘤的預后差別甚微[23-32]。同樣，多項研究發現同側不同肺葉有多發結節的腫瘤患者的預后相對較好，明顯比存在其它形式遠處轉移的患者的預后好[23,25-30,32,33]。通常這些患者肺部伴有多發性惡性結節[27,28,33,34]。此過程極端的例子可能是那些被稱為“肺炎型”腺癌的患者，其部分肺間質彌漫性受累[35-37]。這種“播散”發生的具體機制尚不明確，但是臨床觀察也似乎不符合淋巴或者血行播散的觀點。有關腫瘤行為的較好觀點為：腫瘤并非從一個區域“播散”至另一區域，而是形成多病灶腫瘤。這可能是由于“區域腫瘤化”，或者是由于為適應腫瘤發展模式分期，宿主微環境原因不明的改變。這些腫瘤淋巴結受累或遠處播散的特性較弱[29,33,37-40]。

表 4 根據腫瘤生物學行為類型進行排列的IASLC分期分組a

納入IASLC數據庫的患者比例資料（表5）顯示大多數患者（57%）通過界定淋巴結受累程度而歸為一類。小部分患者（28%）以原發腫瘤生長程度為特征。以腫瘤多發結節為分期特征的患者僅占一小部分（2.5%）。雖然界定這些患者分類的實際發病率需要采集人群注冊資料，但IASLC數據庫提供了粗略的估計比例。此粗略評估指出 IASLC分期系統的復雜性主要由患者亞組數目過少所致。

討論

由于我們治療患者、進行試驗都是在先前的理念下進行的（通常缺乏資料），因此對已被接受的臨床觀點進行嚴格驗證至關重要。從臨床表現的形式角度來解讀IASLC亞組分期具有潛在的益處。我們有理由相信腫瘤的臨床表現形式與其生物學行為密切相關。這種分類可能對局部和系統治療與具體的治療前分期的相關性有意義。結果證實，即便表4內縱向分類的患者處于不同分期組群中，根據其生物學行為形式采取特定治療策略是有價值的。因為我們只關注作為整體的橫向分組，所以當我們分析新治療結果時應該考慮到這些概念，以確保不會忽略一些觀察結果。

什么是腫瘤“生物學行為”的具體含義呢？從臨床角度來講，相關觀點認為是腫瘤生長的速度和播散至鄰近器官或遠處的形式。依照定義，腫瘤具有以非限性方式生長、侵犯其它正常組織、和/或遠離原發腫瘤部位進行轉移和生長的能力。腫瘤的侵襲性和播散形式對預后和常規治療手段影響最大。在細胞水平上，生物學行為包括決定細胞生長的遺傳、調節和代謝因素，還總體包括腫瘤細胞、局部組織微環境和宿主間的相互作用。

我們不可避免地關注了腫瘤生物學的宏觀方面，而不是細胞信號或基因組方面。顯然，在闡明腫瘤生長的分子機制方面正取得巨大進展[41-43]。但是目前這些見解僅限于少數患者。更重要的是，對腫瘤分子生物學特征的研究離不開復雜的實驗室分析，因而，從研究理念轉化為臨床實踐并非易事。而且，目前尚不能將細胞生物學特征迅速應用于仍基于解剖學特征的肺癌分期系統。這并不意味著分子生物學特征不重要；事實上，將來在某些情況下分子生物學特征可能會成為主導因素。不過目前其尚未廣泛應用于全球范圍且未迅速應用于肺癌分期系統。

表 5 根據生物學行為類型的IASLC分期分組相對比例a

將生物學分類整合入分期系統的解剖學分組對III期患者最有價值。這些患者包括占很大比例的非小細胞肺癌患者和最佳治療方案極難制定的組別的患者，方案難以制定可能是由于III期包含各種T和N亞組。臨床表現形式有助于指導選擇合適的治療手段。例如，廣泛的手術切除可治愈T4InvN0M0腫瘤，但T1-3N2M0腫瘤患者獲益較少。相反，新靶向藥物的全身治療對T1-3N2M0腫瘤患者有益，但對T4InvN0M0腫瘤患者無益。局限性分葉切除可能對T4IpsiNodN0M0腫瘤有效，但對T1N2M0腫瘤無效。

淋巴結受累特性與遠處轉移特性有必要區別對待。盡管淋巴結分期的增高與遠處轉移發生率的升高明顯相關，但人們不再認為經由淋巴系統播散是遠處轉移發展的機制。臨床經驗確切記載了許多患者經明確的根治性切除后仍發生了遠處轉移，但無淋巴結受累的跡象。多項研究采用敏感的檢測方法發現，腫瘤細胞常見于骨髓或外周血中，即便是早期的肺癌患者亦是如此[44-49]。雖然檢測到這些細胞與遠處復發率的升高顯著相關，但與淋巴結分期無關[44-48]。腫瘤轉移的發生是由腫瘤細胞群特征的復雜的交互作用、宿主微環境以及二者之間互相作用決定的[50]。雖然許多患者會同時呈現淋巴結受累特性和全身轉移特性，但最好是將兩者區別對待。

在討論個況腫瘤（如，T1N3M0或T4InvN0M0腫瘤）時，IASLC分期分組的分類法似乎是合理的，但如何區分其它亞組尚欠明確。例如，T4InvN2M0（IIIb期）腫瘤主要根據原發腫瘤的侵襲性還是根據淋巴結受累程度進行分類？此例中，原發腫瘤直接侵及淋巴結與其通過淋巴途徑播散至非臨近淋巴結間存在差異。同理可用于T2b＞5N1M0、T3InvN1M0和T4InvN1M0腫瘤，也就是說，臨近淋巴結侵犯和非臨近淋巴結受累之間存在差異。

對于伴有多發病灶及淋巴結受累的患者，根據其臨床表現難以推測出其生物學行為。如，多發病灶是T3SatellN1M0或T4IpsiN1M0腫瘤最突出的特點。但是，事實上T4IpsiN2M0腫瘤患者更容易合并多處轉移，主要表現為以多發實質性淋巴結為唯一“遠處轉移”部位[23,24]。也就是說，事實上這些患者更符合有淋巴結受累和全身轉移特性的患者，與T1-3AnyN2M0或TAnyNAnyM1b患者相似。但是，采用此方法將這些患者進行重新分類與IASLC分期委員會的結果和建議不一致。而且只有一小部分肺部有多發癌灶的患者伴有N2淋巴結受累[2,29]。因此，至少在支持不同觀點的資料出現之前，將T4IpsiN2M0的患者從其他多發病灶的患者中區分出來，并作為IIIb期的一個亞組更為合適，且與IASLC分期委員會的建議保持一致。

目前尚不明確胸膜腔播散是否屬于直接侵犯、多發病灶或遠處播散。胸膜腔受累的患者類型各有不同（例如，有些患者病灶局限，臟層胸膜可見多發結節但不伴胸腔積液；有些患者腫瘤體積大伴明顯的淋巴結受累及惡性胸腔積液）。事實驗證了該猜想：有胸膜腔播散但不伴淋巴結轉移的患者術后生存期較好（5年生存率25-30%）。然而，大多數伴有胸膜腔播散的患者的原發腫瘤體積大、伴多發轉移且生存期較差。因此，在我們找到一種有效的方法來細分他們之前，我們可將這類患者視為具有遠處轉移能力的一種類型。

界定肺癌的生物學行為的其它方法似乎還不能與臨床應用緊密結合。許多報道指出，正電子發射體層成像（PET）強度與預后有關，提示PET強度可作為一種腫瘤代謝率和轉移特性的指標[52]。但是，通常這些報道并未考慮其它預后因素，如腫瘤大小或分期。一項詳細的對照、前瞻性研究發現，PET強度并不能提供有意義的獨立預后信息，且腫瘤大小和分期是主導因素[11]。人們也十分關注腫瘤細胞的遺傳學改變的特征[53,54]。但是大部分研究都存在方法學方面的缺陷，且無法用于臨床[55]。而且，作為同一結果的預測因子，不同的研究鑒定出的基因不同，且很少有重疊[56]。總之，目前基于遺傳學特征的預后預測方法并不優于傳統的基于臨床和病理學因素的預后預測方法[12,56]。IASLC分期委員會也考慮到了這點，并認為腫瘤的分子特征尚未得到充分研究，因此未被用于目前的分期修訂。

我們認為采用臨床表現形式作為預測腫瘤行為的潛在方法，是探索的合理途徑。顯然，是否能夠推測出腫瘤進展的特定形式需要實驗來決定。因為采用解剖學特征來界定生物學類似組群并不完善，該分類方法似乎無法預測所有亞組的行為類型。然而，我們相信生物學整合理念值得探討。我們期待對這種分類進行更廣泛的討論，臨床研究將有助于深入理解合理處理肺癌的腫瘤生物學。