超聲監測激素治療對中老年婦女乳腺的影響

莎仁高娃，姜 穎，姜玉新，林守清，孫愛軍，王亞平

（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院，北京 100730）

絕經過渡期及絕經是每一個婦女都要經歷的生理現象，婦女絕經前后由于性激素波動或減少會引起一系列軀體及心理癥狀。激素治療（HT）對預防婦女絕經后骨質疏松和改善圍絕經期及絕經后癥狀的作用已被廣泛認同。本文通過分析HT隨訪5年的乳腺超聲資料，研究超聲監測長期低劑量激素治療后乳腺的改變，旨在探討長期HT對乳腺的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1998年6月～2007年12月絕經過渡期婦女119例，年齡40～55歲，發生絕經期癥候群或月經紊亂，隨機分為治療組59例，安慰劑組60例；絕經后婦女85例，年齡45～60歲，自發閉經半年以上，5年以內，隨機分為治療組40例和安慰劑組45例?？诜焖岽贫?年的雙盲、隨機、安慰劑對照、評估長期小劑量激素治療對乳腺的影響。入選婦女身體健康，各組研究對象的年齡、絕經年齡、絕經年限沒有顯著性差異（P>0.05）。除外可疑子宮與乳腺惡性疾病，無其它使用雌激素禁忌證。

1.2 治療藥物

激素組：戊酸雌二醇1mg/d+安宮黃體酮6mg/d，每周期1～10天。安慰劑組：Ca 900mg/d+VitD 200IU/d。

1.3 超聲檢查

使用GE LOGIQ5型彩色超聲診斷儀，高頻探頭頻率5～10MHz，東芝380型彩色超聲診斷儀，高頻探頭頻率 6.0～9.0MHz。于 HT 前，HT 第 2、3、4、5年，每年進行乳腺超聲檢查。乳腺超聲檢查時患者取仰臥位，雙手上舉過頭，暴露乳房，依次從外上、外下、內上及內下進行縱切、橫切及斜切全面、完整地掃查乳房。于外上象限經乳腺腺體最厚處的橫斷面測量乳腺最大前后徑即厚度，經乳頭下方主導管長軸斷面測主導管直徑，記錄腺體層厚度、導管直徑、腺體結構及彩色多普勒血流顯像。

1.4 統計學處理

采用SPSS 11.5統計軟件進行統計分析。計量資料以±s表示。兩樣本均數的比較采用t檢驗，樣本率的比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異具有顯著性。

2 結果

絕經后治療組、安慰劑組及絕經過渡期治療組、安慰劑組四組病例一般情況見表1。

表1 四組病例一般情況

四組病例治療前后乳腺腺體厚度及導管寬度變化，見表 2，3。

表2 絕經后婦女治療組及對照組乳腺腺體厚度、導管寬度變化（cm，±s）

表2 絕經后婦女治療組及對照組乳腺腺體厚度、導管寬度變化（cm，±s）

隨訪年限 絕經后治療組 絕經后安慰劑組例數 腺體厚度 導管寬度 例數 腺體厚度 導管寬度治療前 40 1.11±0.27 0.074±0.035 45 1.13±0.32 0.067±0.017 2 40 1.13±0.35 0.088±0.060 45 1.09±0.31 0.103±0.140 3 38 1.11±0.31 0.108±0.026 40 1.00±0.29 0.101±0.020 4 35 1.03±0.28 0.117±0.015 39 1.00±0.24 0.120±0.047 5 29 1.05±0.20 0.122±0.034 34 0.99±0.23 0.118±0.014

表3 絕經過渡期婦女治療組及對照組乳腺腺體厚度、導管寬度變化（cm，±s）

表3 絕經過渡期婦女治療組及對照組乳腺腺體厚度、導管寬度變化（cm，±s）

隨訪年限 絕經過渡期治療組 絕經過渡期安慰劑組例數 腺體厚度 導管寬度 例數 腺體厚度 導管寬度治療前 59 1.21±0.45 0.079±0.039 60 1.29±0.37 0.088±0.081 2 59 1.28±0.44 0.082±0.056 60 1.21±0.33 0.090±0.063 3 53 1.18±0.43 0.102±0.036 57 1.18±0.34 0.097±0.026 4 50 1.13±0.33 0.113±0.021 53 1.14±0.30 0.115±0.028 5 41 1.19±0.32 0.123±0.018 52 1.11±0.26 0.119±0.016

絕經后治療組入組時乳腺腺體厚度與HT 5年后比較無顯著性差異（P>0.05）。絕經后安慰劑組5年后腺體厚度與入組前比較明顯萎縮變薄，具有顯著性差異（P<0.01）。

絕經后治療組及安慰劑組5年后導管寬度與入組時比較均明顯擴張，具有顯著性差異（P<0.01）。

絕經過渡期治療組HT 5年后與入組時乳腺腺體厚度比較無顯著性差異（P>0.05）。絕經過渡期安慰劑組入組5年后腺體厚度與入組時比較明顯萎縮變薄，具有顯著性差異（P<0.01）。

絕經過渡期治療組及安慰劑組5年后導管寬度與入組時比較均明顯擴張，具有顯著性差異 （P<0.01）。

四組病例乳腺腺體結構改變情況 （包括超聲監測下輕度結構紊亂或增生、新生乳腺實性病變、鈣化灶、導管增寬），見表 4，5。

表4 絕經后治療組與安慰劑組乳腺改變例數及比例

表5 絕經過渡期治療組與安慰劑組乳腺改變例數及比例

絕經后治療組HT期間出現新生乳腺實性結節5例，安慰劑組出現新生實性結節4例，未見惡性腫瘤發生。

絕經過渡期治療組HT期間發現新生乳腺實性結節6例，其中1例為入組時發現左乳外下象限低回聲 0.8cm×0.7cm，邊界尚清，CDFI：未見明顯血流信號，HT 10月后復查，于左乳外下象限見低回聲1.2cm×1.3cm，邊界欠清，內部可見點狀強回聲，CDFI：可見血流穿入，為高阻動脈血流頻譜（圖1），手術切除后，病理報告：左乳浸潤性導管癌。

絕經過渡期安慰劑組于第3年發現乳腺導管內癌1例，超聲顯示病變局部腺體結構紊亂，鉬靶檢查發現微鈣化，手術切除，病理：乳腺浸潤性導管癌。

3 討論

乳腺是性激素的靶器官之一，激素治療對乳腺的影響主要有以下兩方面：①乳腺腺體及導管的改變；②乳腺結構的改變。雌激素使乳腺內皮細胞肥大，從而使導管增大；孕激素可通過增加終末導管內催乳素的化學活性而使內皮細胞增生。絕經后隨著性激素水平的下降，乳腺解剖結構會有所改變，包括乳腺小葉和腺泡萎縮，小葉數減少[1]。超聲表現為腺體萎縮變薄，脂肪相對增多，且可伸入乳腺腺體層內。腺體層內的脂肪聲像圖表現為低回聲，內見線狀中強回聲，CDFI內部無血流信號，需與乳腺腫瘤鑒別。鑒別要點：腺體層內的脂肪組織與乳腺腺體前方的脂肪組織相似，低回聲內可見線狀中強回聲，以腺體內低回聲為支點旋轉探頭，多數情況下，腺體內脂肪低回聲與腺體外的脂肪組織相連或呈條帶狀。在HT時乳腺不可預知的組織學改變就會更多，即使是良性的組織學改變，在絕經后婦女也會呈現與育齡期乳腺不同的表現特征。

對于HT是否會增加乳腺惡性腫瘤危險性，國內外學者存在著廣泛的爭議，加強對長期HT婦女乳腺的監測至關重要。高頻超聲能清晰顯示皮膚、皮下脂肪、腺體、筋膜及胸肌，發現乳腺腺體及周圍組織的細微病變，以及乳腺內的細微鈣化，同時應用彩色多普勒能檢出病變內的異常血流。有文獻報導，超聲對乳腺惡性腫瘤的診斷正確率為93.3%[2]及93.9%[3]。超聲可通過觀察乳腺腺體結構、腺體厚度、導管寬度的改變來評價HT對乳腺的影響。典型的乳腺惡性病變超聲表現：腺體內異常低回聲，邊界不清，邊緣呈現鋸齒狀或蟹足狀，向周圍組織浸潤；內部回聲分布不均，可見細點狀或簇狀分布的強回聲鈣化，病變后方回聲衰減；病變中心有液化壞死時可見回聲減低或無回聲；彩色多普勒超聲顯示病灶內部及周邊豐富的血流信號，多普勒血流檢測呈高速高阻血流頻譜[4-5]。進一步明確診斷可在超聲引導下進行細針穿刺行細胞學檢查。

有研究報道[2]用灰階超聲診斷直徑≤1cm乳腺癌的敏感性僅為56.8%，直徑＞1cm的惡性病變往往有比較典型的惡性灰階超聲征象以及高速高阻動脈血流信號，而直徑＜1cm的結節，容易誤認為正常腺體、腺體增生或腺體層內的脂肪組織而漏診，也容易被誤診為良性病變。因此發現直徑＜1cm的病變后需要密切隨診或穿刺活檢。

本組研究發現絕經過渡期及絕經后安慰劑組乳腺腺體層厚度逐漸萎縮，導管逐漸增寬，與絕經后雌、孕激素缺乏而致乳腺腺體退化、腺泡萎縮，隨絕經時間延長，乳腺導管上皮細胞變平或消失，管腔呈囊性擴張有關[6]。本研究HT組采用超聲監測乳腺的變化，發現戊酸雌二醇與安宮黃體酮周期聯合使用5年后腺體層厚度沒有明顯變化，此結果與外源性雌、孕激素對乳腺的作用有關。治療組與安慰劑組乳腺導管均呈擴張趨勢，考慮本組藥物對乳腺導管無明顯影響。外源性雌激素和孕激素對乳腺潛在影響的生物學機制是復雜的，不同于有正常月經周期婦女乳腺的周期性改變[7]。國內有研究[6]表明對絕經后婦女給予雌孕激素連續聯合補充1年，腺體厚度及導管寬度沒有明顯變化。另有研究[8]采用周期聯合方法給予雌孕激素，隨訪7年，HT后乳腺腺體厚度高于治療前，呈逐年上升趨勢；乳腺導管寬度呈逐年下降趨勢，提示不同HT方案對乳腺腺體厚度及導管寬度影響不同。

本研究絕經后治療組與絕經過渡期治療組乳腺結構改變的發生率與安慰劑組比較無顯著性差異，絕經后治療組5例新生乳腺實性結節，其中3例繼續用藥，隨診無變化，2例停藥后結節消失。絕經過渡期組治療期間新生乳腺實性結節6例，其中3例停藥后消失；1例繼續服藥，隨診無變化，治療期結束停藥后消失；1例繼續服藥，隨診無變化，治療期結束停藥后結節亦無變化；1例在HT 8個月后發現左乳浸潤性導管癌，但多數研究報導認為進入研究第1年檢出的乳腺癌不是HT所致[9-10]。因此本組研究認為小劑量戊酸雌二醇與安宮黃體酮周期聯合使用5年沒有增加乳腺癌的發生率。

國內外有研究與本研究結果相同，Ozdermir等[11]用乳腺超聲和平片監測不同HT方案中乳腺的改變，發現乳腺囊腫、實性良性腫物的發生及增大與HT無關，但HT可引起平片乳腺組織密度的增加，且密度增加與不同的治療方案密切相關。Prestwood等[12]對167例65歲以上絕經后婦女進行為期4年的HT觀察，期間無乳腺癌發生。國內亦有相關報導利用超聲監測HT乳腺的改變，結果認為HT能延緩乳腺的萎縮進程，使乳腺結構發生改變，未增加乳腺癌的發生[8，13]，以上資料表明在長期性激素治療后不增加乳腺癌的發生，認為性激素只導致局部乳腺結構的改變，這些結構的改變與乳腺癌沒有明確的關系。

性激素治療對乳腺的作用受多因素影響，不僅與持續應用時間、停用時間有關，而且與雌孕激素的配伍方案有關，目前各臨床試驗結果之間存在著較大的差異，合理的激素配伍很重要[14]。本組研究認為長期小劑量戊酸雌二醇與安宮黃體酮周期聯合對乳腺影響小，能延緩乳腺的萎縮進程，未增加乳腺癌的發生。HT期間應利用超聲密切監測乳腺結構的變化，彩色多普勒超聲的檢查不受乳腺組織類型的限制，能夠清楚顯示乳腺內部細微結構，無放射性、無痛苦、易被患者接受，對于病變部位可作出定位診斷及定性診斷，是一種簡便易行且確實可靠的方法。

]

[1]張紹芬.絕經——內分泌與臨床[M].北京：人民衛生出版社，2005.291.

[2]李洪林，姜玉新，郝玉芝，等.超聲對乳腺惡性病變的診斷價值[J].中國醫學影像技術，2006，22（6）：870-872.

[3]Zeng W,Zhu SHL,Huang YF.Comparison of ultrasonography,mammography and near-infrared light scanning in the diagnosis of breast tumor[J].Tumor,2002,22(3):229-232.

[4]Lamb PM,Perry NM,Vinnicombe SJ.Correlation between utrasound characteristics,mammographic findings and histological grade in patients with invasive ductal carcinoma of the breast[J].Clin Radiol,2000,55(1):40-44.

[5]李銀珍，黃道中，李進兵，等.乳腺浸潤性導管癌的超聲特征[J].中國醫學影像技術，2004，20（12）：1815-1817.

[6]周遠征，林守清，姜玉新，等.絕經后婦女雌孕激素連續聯合補充治療一年對乳腺的影響[J]. 中華婦產科雜志，2003，38（1）：34－35.

[7]Clemons M,Goss P.Estrogen and the risk of breast cancer[J].N Engl J Med,2001,344(4):276-286.

[8]黃曼婷，姜玉新，林守清，等.超聲影像學監測絕經后長期激素替代療法對乳腺的影響[J].中國醫學科學院學報，2004，26（1）：24-29.

[9]徐苓.科學全面地分析激素補充治療的利與弊[J].中華婦產科雜志，2002，37（10）：577－579.

[10]Iternatinal Menopause Society.Guidelines for the hormone treatment of women in the menopausal transition and beyond[J].Climacteric,2004,7:8-11.

[11]OzdermirA,KonusO,NasT,etal.Mammographic and ultrsonographic study of changes in the breast related to HT[J].Int J Gynecol Obstel,1999,67(1):23-32.

[12]Prestwood KM,Kenny AM,Kleppinger A,et al.Ultralow-dose micronized, 17β -estradiol and bone density and bone metabolism in older women[J].JAMA,2003,290(8):1042-1048.

[13]李娜，姜玉新，葛秦生.超聲觀察絕經后長期小劑量激素替代療法對子宮、卵巢和乳腺的影響 [J].生殖醫學雜志，2005，14（4）：198-203.

[14]Hunphries KH,Gll S.Risk and benefits of hormone replacement therapy:the evidence speaks[J].CMAJ,2003,168(8):1001-1010.