長春瑞濱聯合奧沙利鉑對比長春瑞濱聯合順鉑治療中晚期非小細胞肺癌的系統評價

劉夏 馬力 楊克虎 田金徽

肺癌是一種惡性程度極高且易復發、轉移的惡性腫瘤，在新診斷的肺癌中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%-85%，而其中75%為不能手術的中晚期NSCLC且預后極差，1年生存率為30%-35%，中位生存期僅為8個月-10個月[1]。

幾十年來，以鉑類為基礎的化療在NSCLC治療中占主導地位，其中第一代鉑類順鉑（DDP）療效肯定，是國家綜合癌癥網（NCCN）指南推薦的一線基礎用藥。鉑類聯合新一代化療藥物是目前治療中晚期NSCLC的首選方案[2]。長春瑞濱（NVB）是治療NCSLC最有效的新藥之一，單藥有效率為12.5%-30%[3]，與順鉑具有協同作用，長春瑞濱聯合順鉑（NP）方案成為治療NSCLC最常見且療效確切的方案。國內報道NP方案治療中晚期NSCLC有效率為32%-48%[4-17]，但順鉑的消化道毒性、腎臟毒性和耳毒性明顯，很多老年患者及身體狀況較差者難以耐受，促使新的鉑類藥物不斷問世。奧沙利鉑（OXA）為第三代鉑類新藥，幾乎不存在腎臟、耳毒性，消化道毒性及血液學毒性輕微，雖有外周神經感覺異常，但癥狀輕微且可逆，已廣泛應用于NSCLC的治療。奧沙利鉑與長春瑞濱聯合（NO）方案治療中晚期NSCLC總有效率達50%左右[18,19]。

NO作為新的聯合化療方案，是否比傳統NP方案具有更好的療效及安全性，能否取代NP成為中晚期NSCLC的首選治療方案，目前尚無定論。本研究參照Cochrane系統評價的方法，對所有關于NO方案和NP方案治療中晚期NSCLC的療效和副作用進行評價，為臨床決策提供依據。

1 材料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 經病理組織學或細胞學確診的III、IV期NSCLC患者，且ZPS（Zubrod-ECOG-WHO）評分≤2分，血常規、心、肝、腎功能正常，預計生存期＞3個月。

1.1.3 干預措施 長春瑞濱聯合順鉑（NP）vs 長春瑞濱聯合奧沙利鉑（NO）。

1.1.4 觀察指標 客觀緩解率（完全緩解+部分緩解）；疾病控制率（完全緩解+部分緩解+穩定）；1年生存率；消化道毒性、血液學毒性、脫發、神經毒性、腎臟毒性等。

1.2 檢索策略 以“（非小細胞肺癌 OR 非小細胞肺腫瘤）AND（奧沙利鉑 OR 草酸鉑 OR 樂沙定 OR 艾恒）AND（長春瑞濱 OR 諾維本 OR 蓋諾）AND 順鉑”檢索中國期刊全文數據庫（1994-2009.9）、中國生物醫學文獻數據庫（1978-2009.9）、中文科技期刊全文數據庫（1989-2009.9）；以“（non-small cell lung carcinoma OR non-small cell lung neoplasms OR non-small cell lung cancer)AND oxaliplatin AND vinorelbine AND cisplatin”檢索PubMed（1996-2009.9）、Cochrane library（2009年第3期）、EMBASE（1974-2009.9）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）論文集（1995-2009）。手工檢索相關中文期刊，并用Google Scholar、Medical Martix等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，追查已納入文獻的參考文獻，與本領域專家、通訊作者等聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者聯系獲取。

1.3 文獻篩選和資料提取 兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標準。兩位評價者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定是否納入的試驗通過討論或由第三位評價者決定其是否納入。提取資料主要包括：①一般資料：題目、作者姓名、發表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況、各組病人的基線可比性、干預措施；③結局指標：客觀緩解率、疾病控制率、1年生存率，治療引起的并發癥包括消化道毒性、血液學毒性、脫發、神經毒性、腎臟毒性。

1.4 質量評價 納入文獻的方法學質量依據Cochrane評價手冊4.2.6隨機對照試驗質量的4條質量評價標準進行評價：①采用何種隨機分配方法，方法是否正確；②是否進行分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法，對哪些人實施了盲法；④有無失訪和退出，是否采用意向性分析（intention to treat, ITT）。

1.5 統計分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0進行meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk, RR）為療效分析統計量；計量資料采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD），各效應量均以95%可信區間（CI）表示。各納入研究結果間的異質性采用Chi2檢驗，當各研究間有統計學同質性（P＞0.1, I2＜50%）時，采用固定效應模型對各研究進行meta分析；如各研究間存在統計學異質性（P＜0.1, I2＞50%），分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。異質性源于低質量研究，進行敏感性分析。如兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時，采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究數量 初檢文獻144篇，閱讀標題、摘要，排除非隨機對照試驗、重復發表、非臨床研究文獻，最終納入14個研究。

2.2 納入研究一般情況及質量評價（表1） 14個研究均提到隨機分組，其中1個研究[4]采用隨機數字表產生隨機序號，2個研究為單純隨機抽樣[9,15]，1個研究為區組隨機[16]。所有研究未報道分配隱藏和盲法，3個研究[5,6,16]報道有失訪，但未進行ITT分析。

2.3 meta分析結果

2.3.1 客觀緩解率 14個研究[4-17]報告了客觀緩解率，各研究間無統計學異質性（Chi2=5.32, P=0.97, I2=0%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示NO方案與NP方案的客觀緩解率差異無統計學意義（RR=0.91, 95%CI: 0.79-1.04）（圖1）。

2.3.2 疾病控制率 13個研究[4-13,15-17]報告了疾病控制率，各研究間無統計學異質性（Chi2=5.76, P=0.89, I2=0%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示NO方案與NP方案的疾病控制率差異無統計學意義（RR=0.98, 95%CI:0.92-1.04）（圖2）。

2.3.3 1年生存率 4個研究[5,12,16,17]報道1年生存率，各研究間無統計學異質性（Chi2=3.90, P=0.27, I2=23%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示NO方案與NP方案的1年生存率差異無統計學意義（RR=0.96, 95%CI: 0.76-1.23）（圖3）。

2.3.4 毒副作用

2.3.4.1 III/IV度消化道毒性 14個研究[4-17]均報告III/IV度消化道毒性，各研究間無統計學異質性（Chi2=20.74,P=0.08, I2=41%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示NP方案III/IV度消化道毒性明顯高于NO方案（RR=0.25, 95%CI: 0.17-0.35, Z=8.02, P＜0.001）。

2.3.4.2 III/IV度血液學毒性 12個研究[4-6,9-17]報告了III/IV度白細胞減少，各研究間無統計學異質性（Chi2=10.91,P=0.36, I2=8%），采用固定效應模型，結果顯示NP方案III/IV度白細胞減少高于NO方案，具有統計學差異（RR=0.75,95%CI: 0.58-0.97, Z=2.16, P=0.03）。6個研究[4,10,11,13,16,17]報道III/IV度貧血，meta分析顯示NO方案和NP方案差異無統計學意義（RR=0.77, 95%CI: 0.37-1.58）。7個研究[4,11,13-17]報告III/IV度血小板減少，兩方案差異無統計學意義（RR=0.96, 95%CI: 0.59-1.55）。

2.3.4.3 III/IV度脫發 4個研究[4,9,10,15]報告III/IV度脫發，各研究間無統計學異質性（Chi2=0.42, P=0.94, I2=0%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示NP方案III/IV度脫發發生率明顯高于NO方案（RR=0.38, 95%CI: 0.20-0.73, Z=2.92,P=0.004）。

2.3.4.4 III/IV度神經毒性 11個研究[4,5,7,8,10-16]報告了III/IV度神經毒性，各納入研究間無統計學異質性（Chi2=0.98,P=0.99, I2=0%），采用固定效應模型，meta分析結果顯示NO方案III/IV度神經毒性發生率明顯高于NP方案（RR=3.75, 95%CI: 1.48-9.48, Z=2.79, P=0.005）。

2.3.4.5 I/II度腎毒性 由于III/IV度腎毒性罕見，故本研究僅評價I/II度腎毒性。納入的12個研究[4-6,8,10-17]間無統計學異質性（Chi2=12.67, P=0.17, I2=29%），采用固定效應模型，meta分析顯示NP方案I/II度腎毒性明顯高于NO方案（RR=0.46, 95%CI: 0.32-0.68, Z=3.98, P＜0.0001）。

3 討論

圖 1 長春瑞濱聯合奧沙利鉑對比長春瑞濱聯合順鉑治療中晚期非小細胞肺癌的客觀緩解率meta分析結果Fig 1 The meta-analysis of overall response rates with NO and NP for advanced non-small cell lung cancer

表 1 納入研究一般情況和質量評價Tab 1 Statistics and assessment quality of included studies

圖 2 長春瑞濱聯合奧沙利鉑對比長春瑞濱聯合順鉑治療中晚期非小細胞肺癌的疾病控制率meta分析結果Fig 2 The meta-analysis of disease control rates with NO and NP for advanced non-small cell lung cancer

圖 3 長春瑞濱聯合奧沙利鉑對比長春瑞濱聯合順鉑治療中晚期非小細胞肺癌的1年生存率meta分析結果Fig 3 The meta-analysis of 1-year survival rate s with NO and NP for advanced non-small cell lung cancer

1995年，NSCLC協作組的meta分析確立了含鉑方案在NSCLC治療中的地位[20]，第一代DDP與NVB聯合的NP方案成為初治晚期NSCLC的標準方案[21]。十幾年來，NP方案廣泛應用，療效肯定，但DDP的不良反應如腎毒性、消化道毒性使部分高齡及身體狀況欠佳患者難以耐受，限制了DDP的廣泛應用。

隨著第三代鉑類OXA的問世，以OXA為基礎的聯合方案能否具有更優異的療效和安全性，成為臨床醫生關心的課題。OXA通過烷化結合作用于DNA，在堿基上形成鏈內和鏈外交聯，形成的復合體較順鉑產生的鉑復合體大，抑制DNA的合成與復制，與順鉑相比具有水溶性高、細胞毒性強、腎毒性低和胃腸道反應小等優點。美國國立癌癥研究所抗癌藥物篩選中心針對DDP和草酸鉑活性的研究發現，兩者的抗瘤譜不同，體內和體外無交叉耐藥性，草酸鉑可用于對順鉑耐藥患者。NVB作為一種植物類細胞周期特異性抗癌藥，可抑制微管蛋白聚合、干擾微管蛋白的形成和誘導微管蛋白解聚，使細胞分裂停止于有絲分裂中期。Depierre等[22]報道NVB單藥治療晚期NSCLC有效率為16%，與順鉑或草酸鉑聯合治療晚期NSCLC的有效率分別為43%和35%。

本研究通過meta分析對比OXA與NVB聯合的NO方案與傳統NP方案的療效與副作用，最終的結論與各項研究的結果基本一致：NO方案和NP方案在客觀緩解率、疾病控制率、1年生存率方面的差異無統計學意義，由于多數研究缺乏疾病進展時間及總生存期的數據，結果僅提示兩方案的近期療效相似。副作用方面，NP方案的消化道毒性、腎毒性、白細胞減少、脫發發生率較NO方案增高，差異有統計學意義（P＜0.05）。消化道毒性是由于DDP損傷消化道粘膜導致腸上皮嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，刺激迷走神經的5-羥色胺受體釋放導致嚴重嘔吐。腎毒性的發生主要由于DDP致氧化損傷、腎小管上皮細胞內鈣超載及腎血管收縮、血流量、腎小球濾過率下降，引起腎小管上皮細胞急性壞死、變性、腎間質水腫和腎小管擴張等，其對腎小管的損害一般是可逆的，但在大劑量或連續投藥時，可使腎小管損傷表現為不可逆性[23]。臨床上DDP和水化、利尿通常同時進行，老年及心肺功能不全患者很難耐受。NO方案表現出較高的神經毒性，相比NP方案具有統計學差異（P＜0.05），主要表現為周圍神經炎，癥狀可逆，停藥后可在一周內恢復，與OXA在脊髓背根中心神經元的清除速度較慢，并可生成草酸鹽等物質損傷神經有關[24]。對于上述患者，NO方案可能更具優勢。

本系統評價納入的研究質量高低不等：①只有4個研究[5,9,15,16]描述具體隨機方法，其它研究僅提及隨機，所有研究均未提及使用分配隱藏及盲法，這可能導致選擇偏倚、實施偏倚以及測量偏倚的可能性；3個研究[5,6,16]提到失訪，但未進行ITT分析，可能引起失訪偏倚；②部分測量指標如生存率等納入研究較少或結果報道不充分，使論證強度受到影響；③所有納入研究均來自國內，這可能影響結果的普適性；④部分測量指標和數據報道不充分，如只有1個研究[5]報道了中位生存期，2個研究[5,16]雖提及疾病進展時間，但是沒有提供兩組治療前后的數據，無法進行統計分析。今后隨機對照研究應詳細提供每一隨訪年的生存率結果，進行更長期隨訪觀察并報道終點指標的詳細數據。此外，采用隨機、充分實施分配隱藏、實施雙盲，提高研究報告的質量；還應對臨床經濟學、病人生活質量等方面進行報告，以求更全面了解NO方案與NP方案在治療中晚期NSCLC方面的優劣，指導臨床決策。

NO方案與NP方案治療中晚期NSCLC療效相似，但副作用有差異，我們傾向于認為NO方案與傳統的NP方案相比，療效相似但耐受性好，對于身體狀況不佳的老年患者及不能耐受惡心嘔吐、脫發、大量水化的患者，NO方案可能更適合作為治療的首選方案。