BSD2000深部熱療聯合PT方案化療在非小細胞肺癌中的應用

楊孟祥 趙軍 王彥文

惡性腫瘤已成為常見病、多發病，其死亡率已躍居所有疾病死因的第二位，其中肺癌在惡性腫瘤中的發病率及死亡率均占居首位，而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）又約占肺癌的80%，化療是治療NSCLC的主要手段之一，但NSCLC對化療不甚敏感，并且效果差、生存期短。為提高腫瘤的治療效果，我院引進了目前先進的美國BSD2000相控陣聚焦深部腫瘤熱療系統，采用熱療聯合化療的方法治療NSCLC 30例，以期取得較好療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 入組的NSCLC患者，為無手術指征、或不愿手術治療、或手術等治療后復發的初次治療者。入選條件：①經病理或細胞學檢查證實為非小細胞肺癌；②有客觀觀察指標，影像學檢查（CT、MRI）有可見腫瘤；③卡氏（Karnofsky, KPS）評分為60分以上，患者年齡≤70歲；④近1月內未接受過其它抗腫瘤治療；⑤預計生存期＞3個月，治療前肝腎功能檢查與心電圖結果均正常。將符合以上條件的患者隨機分為治療組（熱療+化療）和對照組（單純化療），每組各30例。兩組病例的一般資料見表1。

1.2 治療方法 治療組：化療方案PTX 135 mg/m2ivdirp 3 h qd d1+DDP 20 mg/m2ivdirp qd d1-5，同時于d1、d4化療結束后2 h內進行BSD2000相控陣聚焦深部腫瘤熱療系統熱療1 h。21天為1周期，共3周期。熱療采用美國產BSD2000相控陣聚焦深部腫瘤熱療系統，其由8組偶極子天線構成環形陣列，產生平行人體長軸線的主電場，所有偶極子天線的輻射場通過相控陣聚集形成總的加熱場。通過每組偶極子功率、振幅和相位的調配，在人體不同深度和范圍內聚焦形成理想的加熱區。讓患者平躺在治療平臺上，將患者的CT或MRI數據輸入計算機，通過軟件計算對治療靶區進行定位并建立治療計劃、調節治療平臺，使患者身體治療靶區中心的橫截面位于輻射器的中心；將測溫探針在病灶體表投射區的中心及其周圍區域呈梅花狀布置，通過計算機軟件進行無損測溫，給輻射器水囊充水至滿，激活治療計劃，使初始功率為200 W-300 W，依據測溫系統數據及病人反應調整功率使病灶靶區溫度保持在41oC-43oC。對照組：化療方案PTX 135 mg/m2ivdirp 3 h qd d1+DDP 20 mg/m2ivdirp qd d1-5，每21天為1周期，共3周期，不進行熱療。

表 1 兩組病例一般資料Tab 1 Patients’ characteristics in two groups

1.3 評價標準

1.3.1 近期療效 兩組第3周期治療結束后及結束后4周各進行1次CT或MRI檢查，按照WHO可測量實體腫瘤的近期療效評判標準進行療效評判。近期療效分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、穩定（stable disease, SD）及進展（progressive disease, PD），CR+PR為有效。

1.3.2 生存質量評價 用治療前后患者一般狀況KPS評分的變化反映患者生存質量的改善情況。增高：治療后KPS評分較治療前增加10分以上者；下降：治療后KPS評分較治療前減少10分以上者；穩定：治療后KPS評分增加或減少不超過10分者。生存質量的評價以生存質量改善率來反映。生存質量改善率=治療后KPS評分增高者總例數/每組總病例數×100%。

1.3.3 毒性反應 按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應標準進行觀察，毒性反應分為0度-IV度。

1.4 統計學方法 兩組間比較計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 近期療效 治療后治療組CR 2例，PR 17例，SD 6例，PD 5例，CR+PR=19例，有效率（response rate, RR）為63.33%；對照組CR 1例，PR 10例，SD 8例，PD 11例，CR+PR=11例，RR為36.67%。治療組有效率明顯高于對照組，兩組比較有統計學差異（χ2=4.356, P=0.037）。

2.2 毒性反應 主要為骨髓抑制、胃腸道反應，治療組與對照組（表2中分別簡稱T和C）相比無統計學差異（P＞0.05）。其它不良反應為熱療時出現出汗、心跳加快和疲乏感，但均可耐受，且熱療結束后很快消失，無因熱療灼傷者。

2.3 生存質量改善率 治療后治療組KPS評分增高者為23例，穩定者3例，下降者4例，生存質量改善率為76.67%；對照組KPS評分增高者為12例，穩定者5例，下降者13例，生存質量改善率為40.00%。兩組相比有統計學差異（χ2=6.648, P=0.010），治療組生存質量改善率明顯高于對照組。

3 討論

NSCLC特別是晚期NSCLC預后差，生存期短，是威脅人們生命健康的主要疾病之一，其治療模式是綜合治療，人們不斷嘗試及采用各種綜合治療模式來提高NSCLC的臨床療效，延長患者生存時間。熱療于1985年被美國FDA認證為繼手術、放療、化療、生物治療之后的第五大腫瘤治療手段[1]。熱療聯合化療是近年來惡性腫瘤治療的研究熱點之一，熱療是利用物理能量在組織中積聚而產生熱效應，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度并維持一段時間，以殺死癌細胞又不損傷正常細胞的一種治療方法。同時熱療與化療聯合可增強治療效果，有協同作用。研究[2]表明熱療能改變腫瘤組織的血流灌注及增加腫瘤細胞膜的通透性，提高化療藥在腫瘤細胞中的蓄積，增強化療藥的細胞毒作用，從而增強藥物的抗癌效應，體外實驗加熱42oC、2 h能使一些化療藥物抗癌效果增強10倍-100倍。Mohamed等[3]研究了泰索帝、紫杉醇、草酸鉑、吉西他濱和美法侖在中等溫度（41.5oC, 30 min）下對小鼠自發纖維肉瘤的細胞毒性，發現熱療增加了泰索帝、吉西他濱的細胞毒性。

熱療還能逆轉腫瘤多藥耐藥。冷衛東等[4]研究發現Tca 8113/CBDEA細胞在熱療后4 h和24 h MDR1、MRP1、GST-π耐藥蛋白表達量明顯下降（P＜0.01），Tca 8113細胞的耐藥基因表達在4 h和24 h時亦有明顯下降，熱療后腫瘤細胞內阿霉素（ADM）濃度有明顯上升，表明熱療聯合化療可以逆轉腫瘤細胞的耐藥性，提高治療效果。為了解熱療聯合PT方案化療對NSCLC是否有協同治療作用，我們對其進行了臨床研究，結果顯示熱化療組CR 2例、PR 17例，有效率（RR）為63.33%，對照組CR 1例、PR 10例，RR為36.67%，治療組有效率明顯高于對照組（P＜0.05），表明熱療與PT方案聯合治療NSCLC能明顯提高療效，二者有協同治療作用；而且生存質量改善率熱化療組較單純化療組亦明顯提高（P＜0.05），這可能與前者療效好有關，同時可能也與熱療提高機體免疫力有關，如局部熱療可使NK細胞、T淋巴細胞的活性增強等[5]。毒副作用二者無明顯差異，熱化療組未出現熱療常見的皮膚灼傷等副作用，考慮與BSD-2000有先進的定位聚焦、水囊保護及測溫系統有關。該研究結果表明熱療聯合PT方案化療是治療NSCLC的有效方法，其它臨床報道也證明熱療聯合化療能提高治療效果，提示熱療與PT方案聯合治療NSCLC具有可行性。劉海波等[6]對治療組采用蓋諾+順鉑方案化療，每周期化療期間聯合5次局部區域熱療，共2個周期，而對照組則蓋諾+順鉑方案單純化療2個周期。結果治療組33例治療后有效率63. 6%，對照組32例治療后有效率37. 5%。孫秀梅等[7]將晚期肺癌所致惡性胸腔積液的初治患者60例分為熱化療組和單純化療兩組，熱化療組給予吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8，胸腔注射順鉑40 mg/次，隔日1次，共3次，胸腔局部化療24 h后患側胸腔深部熱療，治療4個周期，單純化療組同方案化療4周期，結果熱化療組控制胸水的有效率為90.0%，單純化療組為66.7%。

表 2 兩組患者毒性反應比較Tab 2 Comparisons of toxic reactin between two groups

總之，研究表明熱療聯合PT方案化療治療NSCLC能提高治療效果，可改善病人生存質量，不增加毒副作用，是值得推廣和進一步研究的一種治療方法。