肺癌患者手術前后凝血狀態的變化

徐澄澄 付向寧

普胸外科疾病中肺癌占肺部疾病的一大部分，目前在全世界范圍內所有惡性腫瘤中，肺癌的死亡率也是最高。150多年前就有人提出惡性腫瘤和凝血狀態有密切的關系[1]，但對于肺癌患者手術前后凝血功能狀態及變化的臨床綜合研究卻很少。本研究采用前瞻性對照研究方法，對35例肺癌和39例肺良性疾病患者手術前后凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化的部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）、血小板計數（platelet count, PLT）、D二聚體（D-dimer, D-D）及纖維蛋白原（fibrinogen, Fib）進行對比研究，從而了解凝血功能的變化及術后肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism, PTE）及靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）的發生情況。

1 材料與方法

1.1 研究對象 入選對象為2009年3月-2009年7月在我院普胸外科接受肺部手術的患者。術后有明確病理診斷并根據病檢分為肺癌組和肺良性疾病組。入選標準：患者無嚴重心肝腎胰腺疾患或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾病；無血管栓塞、動脈硬化、高血脂、冠心病等導致血栓形成的高危因素；術前1個月內未服用過抗凝藥物；術后留院治療1周以上；肺癌患者能按國際TNM（1997年版）進行分期。術后1周內使用影響凝血功能藥物患者不能入組。研究結束時肺癌組35例，男性23例，女性12例；年齡46歲-72歲，平均年齡56.5歲；手術時間（262.42±72.7） min；肺良性疾病組39例，男性23例，女性16例；年齡35歲-76歲，平均年齡54.5歲；手術時間（254.2±74.1） min。在肺癌組中，鱗癌18例，腺癌14例，其它類型3例；有無區域淋巴結轉移分別為16例和19例；TNM分期I-II期為15例，III-IV期20例。兩組患者性別、年齡和手術時間等無統計學差異。

1.2 研究方法和觀察指標 采集術前及術后第1天、第3天、第5天、第7天清晨空腹靜脈血。采用ACL TOP全自動血凝儀及配套試劑檢測：PT正常值9 s-12 s；APTT正常值28 s-41 s；Fib正常值2.00 g/L-4.40 g/L；采用ELISA法檢測D-D正常值＜500 ng/mL；采用雅培全自動血細胞分析儀及配套試劑檢測PLT正常值100×109/L-300×109/L。

1.3 統計方法 采用SPSS 15.0統計學軟件進行數據處理分析。所有統計檢驗都為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。計量數據用Mean±SD進行統計學描述，采用均數t檢驗和方差分析（ANOVA）比較兩組組內、組間的差別。計數數據采用頻數（構成比）進行統計描述，采用χ2檢驗比較兩組差別。

2 結果

2.1 肺癌患者術前凝血功能的臨床意義 肺癌類型中腺癌患者術前Fib均值高于正常值和鱗癌患者，術前兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。而其它值組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

術前凝血功能在肺癌是否區域淋巴結轉移及分期間比較未見統計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 術前、術后凝血功能的變化 術前肺癌組較肺良性疾病組患者的Fib升高并高于正常值，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.05）。而PT、APTT、D-D及PLT的平均值均在正常值范圍之內，術前兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

肺癌組患者出現PT在術后第1天-第7天延長，APTT在術后第3天-第7天縮短， Fib在術后第3天-第7天升高，D-D在術后第1天-第7天升高，PLT在術后第1天、第3天較術前呈降低趨勢，而術后第5天、第7天有升高趨勢，與術前比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

術后肺癌組較肺良性疾病組患者術后第7天PT、D-D升高，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 術后VTE的發生 肺癌組中1例患者術后第5天出現PTE（2.86%），治療后好轉。肺良性疾病組未出現VTE。

表 1 術前凝血指標與肺癌類型、區域淋巴結轉移、肺癌分期的關系Tab 1 Relationship between preoperative haemotasis parameters and histology type, lymphonode metastasis, TMN stage of lung cancer

表 2 兩組患者術前術后凝血指標的變化Tab 2 The changes of perioperative haemotasis parameters in two groups

3 討論

3.1 肺癌患者術前凝血功能的異常的意義 大約有50%腫瘤患者及90%的腫瘤轉移患者有凝血功能的異常，繼而出現VTE可能。國外報道肺癌患者VTE的發生率有4%-10%[1]。多方面因素可引起凝血功能的異常：腫瘤直接可通過釋放組織因子或腫瘤促凝血素（cancer procoagulant）[2,3]；腫瘤間接作用通過產生細胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白細胞介素-1（interleukin -1, IL-1）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等或改變血管內皮細胞特性激活血小板；腫瘤生長及轉移的微環境等[4]。我們發現肺癌患者無論有無淋巴結轉移或早晚期術前Fib都高于正常值，且比良性疾病組升高（P＜0.05），特別是與鱗癌患者相比，腺癌患者的Fib升高（P＜0.05），腺癌患者可能通過多途徑促進Fib升高抑制Fib降解而影響凝血系統，使機體處于高凝狀態，有發生VTE的危險。這也支持Chew等[5]和Blom等[6]報道的非小細胞肺癌中腺癌VTE發生率為鱗癌2倍-3倍結果。而其它凝血功能指標如PT、APTT、D-D和PLT等在肺癌類型、有無淋巴結轉移或腫瘤早晚期方面未見明顯的差別，國內這方面已有研究[7,8]，但因樣本量較小，結論仍有所爭議，有待于多中心大樣本的進一步研究證實。

3.2 肺癌患者術后凝血功能的改變 血液凝固由凝血因子參與、復雜的蛋白質酶解過程，主要通過外源性和內源性兩條途徑。APTT、PT主要反映內、外源凝血系統各凝血因子的含量與活性。術后肺癌組患者術后PT延長，凝血因子消耗，APTT縮短，高凝狀態（P＜0.05）。內源途徑是血液和帶負電荷的異物表面接觸啟動，外源的始動凝血的組織因子（tissue factor, TF）來自組織，其機制可能為胸外科手術本身及術后應激反應使廣泛的血管內皮損傷暴露和產生大量TF及異物；血管內皮細胞、單核細胞等又受到炎癥和TNF-α、IL-1β等細胞因子的作用表達大量TF[2,9,10]，激活相關凝血因子形成復合物再激活凝血酶原為凝血酶，使纖維蛋白原分解成單體，形成不溶于水的交聯纖維蛋白多聚體，轉化為血栓前狀態，繼而形成血栓。

纖溶系統的亢進也是高凝狀態的重要的反應。Fib和D-D是反映體內存在纖溶亢進及高凝狀態的較為特異性的指標。Fib由肝臟產生，是血漿中含量最高的凝血蛋白，被激活后轉變為纖維蛋白多聚體，具有極強的交聯網絡功能，交聯各種血細胞形成血凝塊，又可與血小板膜表面糖蛋白結合而介導血小板活化反應。D-D是交聯的纖維蛋白在纖溶酶作用下裂解產生的一種特異性的代謝產物，其存在能夠表明體內有纖維蛋白形成和溶解，即血栓形成和溶解。我們研究發現肺癌組患者術后Fib和D-D都有升高，且持續至術后1周（P＜0.05），表明術后機體存在纖溶亢進和高血凝狀態，持續時間長。主要機制可能為：胸外科手術及術后應激反應激活凝血系統，形成大量血栓，在這過程中機體必然產生大量Fib，而血栓的纖溶亢進過程會產生D-D；炎癥和腫瘤等因素可激活內皮細胞和血小板產生纖溶抑制劑，蛋白酶C抑制物、蛋白酶連接抑制素（PNI）和富組氨酸糖蛋白（HRG）等，以抑制 Fib的降解[11]。

PLT是骨髓成熟的巨核細胞胞漿裂解脫落的活性胞質小塊，具有粘附、聚集和釋放的功能，直接參與血栓形成并在血栓形成過程中起關鍵性作用。我們研究發現肺癌患者術后第1天-第3天 PLT水平呈下降趨勢，可能與術中出血、術后滲出導致PLT的消耗以及前期輸液量較多引起稀釋性 PLT減少有關，但PLT消耗和產生活化是一個動態并此消彼長的過程，術后第5天-第7天由于出血、滲出及輸液量的減少，PLT水平呈升高過程（P＜0.05），參與凝血功能紊亂的形成。PLT可通過術后炎癥反應細胞間的直接作用或二磷酸腺苷、凝血酶、蛋白酶類和白介素等各種釋放因子介導激活產生，而激活的PLT有更強的粘附、聚集性和其他細胞如白細胞、血管內皮和腫瘤細胞作用性[12]，使血液凝固性大大增強，機體處于高凝狀態，導致微小血栓或血栓性疾病的發生率增加。

3.3 行抗凝治療措施的必要性 通過上述討論，肺癌患者因腫瘤因素和緊張、焦慮等精神因素加之手術的創傷、疼痛等多種原因可使圍手術期機體處于應激狀態，可引起凝血途徑、纖溶系統和血小板功能的改變，表現為凝血功能的紊亂，纖維蛋白溶解亢進，血小板粘附性及聚集性增高，機體處于高血凝狀態且持續時間術后1周以上。高凝狀態是靜脈血栓的形成主要因素之一[13]。胸外科術后患者VTE多發生于術后第3天-第7天，發生率為7.4%-26%，PTE發生率為5%-6%[14]，可導致預后不良。我們研究發現肺癌患者術前術后都出現高凝狀態，術后第7天肺癌組較肺良性疾病組患者部分凝血指標如PT、D-D仍升高（P＜0.05），并在術后第5天肺癌組患者中出現1例PTE，因此對肺癌患者根據臨床檢驗指標圍手術期行抗凝干預措施如藥物或護理運動等有一定必要性。同時國外研究表明腫瘤患者抗腫瘤結合長期的抗凝治療，如LMWH，可以有效延長患者的生存期[15]，術后預防VTE的發生也優于短期的藥物應用[16,17]。但在國內肺癌術后長期使用抗凝藥物還缺乏經驗，安全性和療效還有待于進一步的評價。