結直腸癌術后腹腔熱灌注聯合全身化療的療效觀察

0000 河北醫科大學附屬秦皇島第一醫院 曹軍麗 張麗嬌 付占昭 胡宗蘭 0

66000 秦皇島市中醫院 王欣2

066000 秦皇島市衛生局 任春振4

063000 唐山市豐潤區人民醫院 郭志軍5

結直腸癌浸潤漿膜層后往往發生肉眼或鏡下的腹膜播散種植，而結直腸癌的門靜脈轉移甚至可發生Dukes A期，結直腸癌腹膜播散種植和肝轉移是術后復發和轉移的重要原因，即使采用D4廓清手術都不能清除潛在的癌細胞腹膜和門靜脈播散[1-5]。近年來腹腔內熱灌注化療被應用于晚期結直腸癌的術后輔助治療，但對其療效的報道存在較大差異，且目前尚缺乏聯合應用生物制劑灌注的相關報道。本研究基于上述目的設計，以驗證腹腔熱灌注化療在T4病變結直腸癌術后輔助治療中的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2000-03—2003-01我院收治的50例結直腸癌患者，經病理檢查確診并行根治術，按TNM國際分期(UICC)[6]病理分期為T4病變，采用信封法隨機分為腹腔熱灌注聯合全身化療組(治療組)26例和全身化療組(對照組)24例。治療組男性14例，女性12例，年齡34～70歲，中位年齡54歲，其中直腸癌15例，結腸癌11例，高分化腺癌8例，中分化腺癌10例，低分化腺癌8例，Ⅱ期患者11例，Ⅲ

期患者15例；對照組男性13例，女性11例，年齡36～70歲，中位年齡52歲，其中直腸癌13例，結腸癌11例，高分化腺

癌9例，中分化腺癌9例，低分化腺癌6例，Ⅱ期患者11例，Ⅲ期患者13例，兩組病例臨床資料具有可比性。

1.2 方法 手術后1個月內接受治療。治療前均無腹水，血常規、肝腎功能及心電圖檢查未見明顯異常，KPS評分均＞70分，無化療禁忌證。治療組：全身化療，第1～5天羥基喜樹堿10 mg+第1～3天順鉑20 mg/m2+第1～5天亞葉酸鈣200 mg+第1～5天5-氟脲嘧啶500 mg/m2，3周重復1次，共化療6周期。腹腔熱灌注治療：在每周期全身靜脈化療的第1、8天，用中心靜脈穿刺針在常規穿刺部位單點穿刺后拔出內針芯，硅膠管留置腹腔內，經中心靜脈導管將加熱至42～46℃的0.9%生理鹽水1 500 mL+順鉑60 mg＋IL-2 200萬單位＋干擾素(IFN)600萬單位＋香菇多糖4 mg的混合液灌入腹腔，30 min左右滴完，灌注結束后腹腔內注射地塞米松5 mg、利多卡因2 mL預防發熱及減輕腹膜粘連，灌注結束后封管以備下次使用。灌注結束后囑患者多次變換體位，以利灌注液充分接觸腹腔臟器及腹膜。灌注前常規使用格拉斯瓊、胃復安預防胃腸道反應，灌注后予補液1 500～2 000 mL。觀察：每周復查血常規，每2周復查肝功能及腎功能，每2月復查腹部CT，出現異常時給予對癥治療。

對照組：采用HDIF方案常規全身化療，第1～5天羥基喜樹堿10 mg+第1～3天順鉑20 mg/m2+第1～5天亞葉酸鈣200 mg+第1～5天5-氟脲嘧啶500 mg/m2，3周重復1次，共化療6周期，觀察指標及處理同治療組。

1.3 統計學 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計，計數資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier方法，組間比較采用Log Rank檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者腹腔復發率及肝轉移率 研究結果表明治療組的腹腔復發率及肝臟轉移率分別為23.1%和15.4%，明顯低于對照組的50.0%和41.7%，差異有統計學意義(P值分別為0.048，0.039，表1)。

表1 兩組患者腹腔復發率及肝轉移率比較

2.2 兩組患者生存率 研究結果表明治療組的1年、3年、5年生存率分別為92.3%、69.2%和38.5%，高于對照組的91.7%、50.0%和20.8%，差異有統計學意義(P值為0.048，表2)。

表2 兩組患者生存率比較

2.3 不良反應 治療組接受腹腔熱灌注化療當天均有不同程度的腹脹、腹痛，少數有發熱，24 h后基本自行緩解，未出現腸穿孔、吻合口瘺及化學性腹膜炎等，治療組出現嚴重毒副反應(Ⅲ+Ⅳ)12例(46.2%)，其中白細胞下降6例，血小板下降2例，惡心嘔吐4例；對照組出現嚴重毒副反應(Ⅲ+Ⅳ)11例(45.8%)，其中白細胞下降6例，血小板下降1例，惡心嘔吐4例，兩組嚴重毒副反應差異無統計學意義(P=0.982)。

3 討論

雖然外科手術方法不斷改進，放療、化療、生物免疫療法和靶向治療不斷有新進展，但結直腸癌患者的預后仍未得到明顯改善，其主要原因是術后腫瘤腹腔內復發和肝轉移。癌細胞浸透腸漿膜直接脫落到腹腔和手術無法徹底切除的微小癌灶是結直腸癌術后腹腔內復發的重要原因[7]。因此防止腹腔內復發和肝轉移對改善結直腸癌患者的預后和提高生存率有極其重要的意義。近年來腹腔內熱灌注化療用于結直腸癌術后輔助治療國內已有較多報道，取得良好效果[8-10]。國外學者研究也表明腹腔內熱灌注化療能提高晚期結直腸癌患者的生存期[11-13]。

腹腔熱灌注化療是利用熱療和局部化療相結合的作用，通常選擇水溶性大分子物質，這樣藥物通過腹膜-血管屏障緩慢，藥物能更好地保存于腹膜腔內。腹腔熱灌注化療可能通過以下幾種機制增強藥物抗腫瘤作用：①高溫本身具有直接抗腫瘤作用。腫瘤細胞具有熱敏感性，41℃高溫可使腫瘤組織內形成微血栓，造成組織缺氧、酸中毒、營養缺乏，加速癌細胞凋亡，而對正常細胞沒有影響。②適度的高溫可增強順鉑等特定化療藥物的細胞毒性[14]。③腹腔化療時藥物具有高度區域選擇性，使腹腔內藥物濃度為血漿濃度的400倍，肝及腹膜表面濃度最高[15]，且藥物濃度持久，有利于預防和治療門靜脈內癌細胞和肝內微小轉移灶。④熱療能增強抗腫瘤免疫效應。一定時間的高溫處理能促使腫瘤細胞暴露腫瘤相關抗原，腫瘤的免疫原性增強，誘導機體的抗腫瘤的細胞免疫應答[16-17]。另有研究表明腫瘤患者外周血T淋巴細胞亞群(T-LS)數量與功能紊亂造成機體的免疫抑制，T-LS的紊亂可能與機體內支持因子(如IL-2)減少有關[18]，由此外界給予減少的支持因子有利于機體免疫功能的增強，并且干擾素等生物制劑與化療伍用，兩者有協同作用[19]。

本研究將腹腔局部治療與全身化療聯合使用，將化療與熱療聯合應用，將殺傷腫瘤細胞與增強機體免疫力相結合，結果表明治療組腹腔復發率及肝轉移率明顯低于對照組，而1年、3年及5年的生存率高于對照組，且毒副反應未見明顯增加，差異均具有統計學意義。本研究的腹腔復發率及肝臟轉移率高于魏志剛等[20]的報告(分別為15%和6.2%)，但低于顧偉瑾[10]的報告(分別為33%和29%)，3年、5年生存率低于關曉東等[9]的報告(分別為72.3%、52.3%)，但3年生存率高于顧偉瑾[10]的報告(為31%)，以上研究結果的差異可能與各研究組患者病種、病期、所用化療藥物、熱療方式、病例樣本量、隨訪時間不同等因素有關。但本對照研究結果提示結直腸癌術后的患者應用腹腔熱灌注聯合全身化療較單純全身化療能減少腹腔復發及肝臟轉移，提高患者的生存率，是一種安全有效的治療手段，值得在臨床上推廣應用。

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