藥品生產管理中風險管理的應用

劉永麗

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州 310014）

藥品生產管理中風險管理的應用

劉永麗

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州 310014）

簡要介紹了國際風險管理的要求及國內藥品生產企業應用風險管理的現狀，概述了風險管理的幾個應用工具，并以風險管理在藥品生產過程偏差管理中的應用為實例，闡述了風險管理在藥品生產管理中的重要性。

藥品生產；風險管理；風險評估；偏差

風險管理的理念已被有效運用到經濟和政府管理的眾多領域中，如金融、保險、職業安全、公共健康等，尤其是一些風險水平高、類型復雜、危害嚴重的領域。風險管理雖然在現今的醫藥工業領域已有所應用，但仍有局限性。

2005年，人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）發布ICH Q9《Quality Risk Management（質量風險管理）》，正式確定了風險管理的概念，指導制藥企業進行風險管理。2006年5月，美國FDA發布關于ICH Q9的工業指南；2008年3月，歐盟正式將ICH Q9納入GMP認證體系。在新版GMP的修訂稿中，國家食品藥品監督管理局也加入了風險管理的內容，要求企業“對藥品整個生命周期進行質量風險的評估、控制、溝通、審核”，“并最終與保護患者的目標相關聯”[1]。風險管理已經勢在必行，并將其逐步應用在藥品的整個生命周期內，包括藥品研發、生產、銷售放行、運輸等環節。

在ICH Q9中，風險是危害發生的可能性和嚴重性的組合，主要包括：風險評估（Risk Assessment）、風險控制（Risk Control）和風險回顧（Risk Review）。風險評估是風險管理過程的第一步，一般包括風險識別、風險分析和風險評價三部分；風險控制包括風險降低和接受風險兩個部分；風險回顧是指通過一段時間的運行，對整個系統的風險進行審核[2-3]。

1 國內藥品生產企業應用風險管理現狀

1.1 企業缺乏風險意識

目前，國內藥品生產企業對風險的管理多數停留在通過直覺和經驗定性分析上，部分企業建立了專門的風險管理程序，但這些程序多束之高閣，停留在理論階段，未很好地指導實際工作。大多數企業甚至未建立風險管理的程序，且沒有意識到風險管理的重要性，缺乏風險意識。

1.2 企業未進行合理的風險管理

多數企業存在風險的判斷依賴判斷者個人經驗的情況，判斷者個人經驗的不同，對風險的評估就會不同，比較主觀。同一事件，可能經驗豐富的人會意識到風險，而有的人會認為沒有太大風險。風險評估也較片面，未全面進行考慮，極有可能會忽略掉某些方面較為嚴重的風險，甚至避重就輕。

1.3 企業未實施風險管理的培訓

培訓的作用，主要在于將我們控制質量風險的種種管理行為歸納匯總，塑造成一個完整的質量體系[4]。風險管理的意識需要經過培訓而成為員工的理念。同樣，風險管理工具也需通過培訓使使用者掌握，而培訓的缺乏，使得員工不能理解風險管理的分析工具，更談不上應用，甚至缺乏風險意識，最終，不能夠有效規避風險，從根本上降低風險。

在藥政法規蓬勃發展、不斷完善的今天，企業應逐步學習并實施風險管理，提高管理水平及管理的深度和廣度。國內藥品生產企業需要將風險管理的分析工具應用到實際生產管理之中，以保證能夠及時準確地評定風險的程度。

2 風險管理的分析工具

風險管理通過風險管理分析工具科學完整地再現管理過程的各個步驟，從而有效地分析、評估風險，從根本上降低或減少風險。下面介紹幾種常用的工具：

2.1 失敗模式及影響分析（FMEA）

FMEA是可靠性設計分析的一個重要工作項目，是用來檢查潛在失效并預防再次發生的系統性方法，也是風險管理最常用的工具之一[5]。FMEA是一種對工藝的失敗模式及其結果或產品性能可能產生的潛在影響的評估。一旦失敗模式被建立，風險就可被消除、減少或控制，FMEA需要對工藝認知非常深刻。

FMEA可用來排列風險的優先次序，監控風險控制行為的效果，也可用于分析生產過程以確定高風險步驟或關鍵參數。

2.2 過失樹狀分析（FTA）

FTA是對產品或工藝的功能性缺陷進行假設的分析方法，是用于確定引起某種假定錯誤和問題的所有根本性原因的分析方法。這種方法可與因果圖結合使用，依賴于人員對工藝的理解，以確定錯誤因素。

FTA可用于找到投訴、偏差、OOS/OOT（Out of Specification/Out of Trend）的根源，確保針對性地解決問題，而不帶來其他問題。

2.3 風險分級和過濾

風險分級和過濾是一個用于比較風險并將風險分級的工具，它將每一個基本的風險問題盡可能地分解開，以包含風險中蘊含的各種因素，通過對各因素進行權重或對風險分值作刪減的形式進行，從而將風險分級以利于管理。

風險分級和篩選使管理者能夠定性和定量的評價風險，并根據風險等級的高低，采取對應的糾正預防措施。

風險分析的工具還有失敗模式、影響和關鍵點分析（FMECA），危害源和關鍵控制點分析（HACCP），危害源可操作性分析（PHA），支持性統計學分析等。

通常一些用來組織數據和簡化決策來構建風險管理的簡易的技術也會得到應用，如流程圖、因果圖、過程映射、檢查表等。風險分析管理工具也能與統計學分析工具結合應用，從而更好地實現風險管理。

3 風險管理在藥品生產管理中的應用

偏差是風險管理的重要組成之一[6]。藥品的生產過程中不可避免地會發生偏差，企業需要調查偏差發生的根本原因，并評估偏差給藥品生產、質量帶來的風險，從而確定相應的糾正措施和預防措施（CAPA），并做出產品的處置決定（如是否進行銷售放行），最大程度保證不合格的藥品不進入市場并預防偏差的再次發生，這就需要對偏差進行風險評估。

風險具備三個要素：風險發生的可能性、風險的嚴重性、風險的可檢測性。偏差的風險管理也不例外，企業可以對偏差的風險進行分類管理，以達到有效評估偏差帶來的風險，并根據偏差的等級確定糾正預防措施，并有效實施，以提高對偏差的管理與控制。企業可以根據需要將偏差按照風險的三個要素定義為3個級別。見表1。

偏差等級的劃分是根據偏差發生的可能性、嚴重性、可檢測性綜合考慮的結果。可通過風險優先數來計算，風險優先數RPN=O×S×D，其中，O為風險發生的可能性，S為風險的嚴重性，D為風險的可檢測性[7]。

RPNmax=27，RPN中=8；根據R值及出現的概率，可規定RPN≤3時為低風險，可改進；4≤RPN≤9時為中風險，可在一定時期內采取CAPA；9＜RPN≤27為高風險。考慮到藥品是特殊的商品，當S=3時，應為高風險。

在發生偏差時，可參照表1對偏差風險進行分級。如為1級偏差（低風險），可在適當時候針對偏差發生的根本原因進行改進。如為2級偏差（中風險），應制訂糾正預防措施時間表，按時完成糾正預防措施。如為3級偏差（高風險），應立即糾正。根據偏差的等級確定糾正預防措施的實施程度，可以避免糾正預防措施過度增加成本或達不到預期的效果。

表1 偏差風險分級表

同時，由于藥品關系到人民大眾的生命安全，發生偏差產品是否放行必須根據偏差對產品質量的影響程度（偏差嚴重性）確定，應從工藝風險的角度進行評估。

另外，也可采用FMEA等方法建立失敗模式，消除或控制潛在的失敗，從而減少偏差的發生。如計量容器標識，可以在事前就預測到標識不清可能會導致操作困難、計量錯誤，從而預先采用較為清晰的標識方式，減少計量偏差。

4 總結

風險管理中風險分析工具的應用不是一成不變的，必須根據具體的問題、具體的過程選擇合適的一種或多種工具進行應用。風險管理是企業管理的新挑戰，企業應建立風險管理程序并進行培訓，以指導風險分析和評估。

總之，質量風險管理是一種管理工具，并不是僅僅建立專門風險管理的SOP就可以解決，而是要應用到GMP管理之中。風險管理理念及方法可以融入各種管理SOP中，如關鍵工藝參數的確定、偏差、OOS/OOT、投訴、退貨、年度回顧等等。由于風險評估對人員的要求比較高，企業也可建立風險評估小組，以保證風險評估的有效進行。

隨著GMP的發展，國內藥品生產企業應主動關注并適應國際國內藥政法規的變化，加強管理，與國際接軌，生產出高質量的產品。國內藥品生產企業應充分運用風險管理這種事前預防、事后評估的分析管理方式，對生產過程各個環節的風險了然于胸，更好地實現工藝的控制，規避風險，并充分評估產品質量風險，真正地對產品質量負責，對人民的健康負責。

[1]國家食品藥品監督管理局.關于對藥品GMP修訂稿征求意見的函[EB/OL].[2009－09－23].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/41893.html.

[2]ICH.ICH Q9:Quality Risk Development[EB/OL].[2009－09－02].http://www.ich.org/cache/compo/276－254－1.html.

[3]劉樹林,張義恩,郝曉芳,等.藥品生產過程質量風險管理探討[J].中國藥物警戒,2007,4(6):352－355.

[4]陸悅.藥企熱補藥品質量風險管理知識[N].中國醫藥報,2009－07－17(2).

[5]周育才.功能樹與FMEA的高效運用[J].質量與可靠性,2005,(1):16－18.

[6]國家藥品監督管理局藥品認證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京:中國醫藥科技出版社,2008:224.

[7]楊憲麗,郭從友.風險管理在藥品生產中的應用[J].中國醫藥導報,2008,5(35):89－90.

R951

A

1673-7210（2010）02（b）-143-02

2009－10－14）

劉永麗（1980－），女，浙江臺州人，工程師，浙江海正藥業股份有限公司質保部QA，現為浙江工業大學藥學院在職工程碩士。