人類朊蛋白疾病

李宏

（赤峰學院 醫學院，內蒙古 赤峰 024000）

人類朊蛋白疾病

李宏

（赤峰學院 醫學院，內蒙古 赤峰 024000）

朊蛋白（prion protein，PrP）是一種能在動物和人類中引起多種中樞神經系統變性疾病的傳染性蛋白顆粒，疾病型PrP是PrPC的同質異構體，稱為PrPSC，這是真正意義的致病物質，也稱為朊病毒.因其主要侵犯大腦，中樞神經退化為主要特征，是一種慢性、傳染性、強致死性.診斷困難，迄今為止，未找到治療方法，沒開發出相關疫苗，危害極大.不發病無法實施，一旦發病為時已晚.所以人類朊蛋白疾病很可能是21世紀醫學界最棘手的問題.

朊蛋白；CJD；朊病毒

美國神經生物學和生物化學家Stanley B Prusiner發現Prion蛋白，Prusiner也因此榮獲1997年諾貝爾生理醫學獎.Prusine認為PrP的錯誤折疊或通過使其他蛋白質的錯誤折疊進而引起腦組織的海綿狀病變，最終導致腦功能紊亂.包括動物的瘋牛病（BSE）、羊瘙癢病（Scrapie）、人類的克-雅氏病或稱為早老性癡呆（CJD）、新型克-雅氏病（v CJD）、致死性家族性失眠癥（FFI）、格-斯綜合征（GSS）和庫魯病（Kuru）等，這些疾病具有遺傳性、傳染性等雙重特點，潛伏期相對較長，從數周到數年不等，臨床上以神經系統尤其是腦損害為主，病情進展迅速，具有致命性等特點，對人類危害極大的傳染病，現已成為醫學研究的熱點.

1 朊蛋白

人類和動物的朊蛋白都是由染色體基因編碼的.朊蛋白基因位于人類第20號染色體的p12-pter.人類PrP基因由2個外顯子和一個內含子構成.

當正常朊蛋白PrPC構象異常變化時可形成致病朊蛋白PrPSC，PrPC與PrPSC一級結構與共價修飾完全相同，但空間結構不同.PrPC主要由α螺旋組成，表現蛋白酶消化敏感性和水溶性，而PrPSC主要由β-折疊組成，對蛋白酶消化具有顯著的抵抗能力，并聚集成淀粉樣的纖維桿狀結構.PrPSC一旦形成后，可催化更多的PrPC向PrPSC轉變，上述構象轉變導致神經退化和病變.

2 朊病毒的來源

2.1 目前認為散發型CJD病人體內某個PrPc自發性地轉變為PrPSC，從而引發PrPSC的繁殖.這一過程不需要外源物質，純屬1個偶然的隨機事件.

2.2 朊蛋白疾病約有10%-15%為遺傳型，已有100多個遺傳型傳播家族得到鑒定.遺傳性GSS、家族性CJD與PrP基因病理性突變遺傳有關.轉基因動物實驗已證實，PrP基因突變后會生PrPSc并自發患病.

2.3 Kuru病與醫源性CJD屬于獲得性朊蛋白疾病.Kuru病僅見于巴比亞新幾內亞福雷族的高地居民.患者在食葬儀式上吃掉死者的腦以示悼念而罹患Kuru病.這種習俗被制止后，Kuru病實際消失了.

2.4 醫源性CJD可通過顱腦手術、角膜移植（CJD患者的角膜）、多次肌肉注射生長激素（自CJD患者尸體提取）、接受輸血和血液制品治療等多種途徑而誘發.1996年，Will等在英國發現不同于散發性CJD的變異CJD（New variant CJD,vCJD）.由于人類基因構成的差別，因此在感染了導致“瘋牛病”的變異鋸蛋白后可能會出現不同類型的“人類瘋牛病”.人體內的鋸蛋白的基因組合有可能是純合型，也可能是雜合型.純合型為MM型、VV型，雜合型為MV型.英國因感染瘋牛病而死亡的人的基因構成為MM型.科學家將這種人類“瘋牛病”稱為“新型克雅氏病”.

2.5 目前認為vCJD與人食用患BSE的牛肉有關.通過食物鏈傳播朊蛋白疾病已引起國際社會的高度重視.

3 朊蛋白如何在物種間跳躍的研究取得突破進展Case Western Reserve University School of

Medicine的研究人員在研究涉嫌導致瘋牛病以及相關疾病的異常蛋白——朊蛋白（生物通注：Prion）如何從一個物種跨越到另一種動物時取得了突破性進展.只要改變其中12個氨基酸，人類prion蛋白就可以表現出小鼠prion或者是倉鼠prion的特征.研究人員還進一步描述了prion蛋白如何跨越自然界的傳播壁壘從一種哺乳動物傳播到另一種哺乳動物中去——如果兩個物種中的prion蛋白和第三種動物的異常prion接觸就有可能發生這種情況.

然而研究人員對不同物種prion片斷的實驗表明：一種正常的prion只要接觸到極微量的另一物種的異常prion，就能形成一種新的有第二種Prion異常性質的Prion蛋白.比如A、B、C三種不同物種，當正常狀態的Prion A接觸到異常的第三物種的Prion C，就能夠形成一種新的同時具有異常Prion C特性的新的Prion A，這種新的異常Prion A就可以感染物種B，而原來的情況下Prion A是不可以感染物種B的.就這樣，防止跨物種間傳播的自然界存在的氨基酸序列障礙能夠被輕易的突破.

不同種的Prion能夠獲得其他種的Prion的傳播特性然后跨越物種壁壘，這個結論提示評估動物Prion相關疾病傳播到人類的風險有重要意義.

4 朊蛋白病發病機制

正常的PrPC通過糖基磷脂酰肌醇錨固定于細胞膜表面，而PrPSC則積聚于神經元和其他感染細胞的胞漿囊泡中，后者在中樞神經系統中聚集成棒狀顆粒，病理學上呈現為淀粉樣斑塊.原來認為安全的蛋白也可能形成淀粉樣聚集，因此也可能引起疾病.所以研究蛋白質的聚集規律和條件，對認識蛋白質折疊病或構象病的機理也是一個關鍵.

普遍認為，朊蛋白疾病的病理損害是PrPSC在溶酶體中積聚引起，并導致神經元的溶酶體膨脹后破裂.一般首先引起宿主PrP的翻譯后修飾異常，使細胞內正常的PrPC發生繼發性結構改變，這種改變的結構與PrPSC一樣具有傳染性、導致神經細胞的病變和使正常的PrPC發生繼發性結構改變的特征.

5 研究進展及有待解決的問題

目前對朊病毒的研究側重兩個方面.其一，朊病病毒本身的分子結構、遺傳機制、增殖方式、傳遞的種間屏障、毒株的多樣性等；其二，骯病毒病的致病機理及治療方法等.其中對有些問題已有了實質性的進展.如測定了一些朊病毒蛋白分子結構，建立了分子模型；測定了PrP基因的結構及編碼蛋白的序列，并比較了人、倉鼠、小鼠、綿羊、牛、水貂之間PrP的同源性均高于80%；已測定的25種非人靈長類動物和人PrP序列的同源性為92.9%～99. 6%；建立了朊病毒的疾病譜；1994年又發現了新型克一雅氏綜合癥（vCJD）；1997年WHO TSEs專家會議提出了各種人朊病毒的診斷標準，診斷方法也時有報道，如生物測定法、單克隆抗體法等；2000年2月，美國政府宣布，在用老鼠做實驗后發現，環四吡咯（cyclic tetrapyrrole）可用于治療和預防“瘋牛病”及相關疾病.

盡管朊病毒的研究取得了許多成績，但目前還有許多問題尚待解決.例如，朊病毒一個感染單位是許多PrPsc分子的聚合物還是若干個PrPsc分子混合物中為數不多的某種特殊分子；PrPc和PrPsc的精確結構及其在轉變中產生的結構變化；體外試驗產主的PrPc有無感染性；毒株多樣性形成的機制；PrP的生理機能；朊病毒進入腦的通路和其與腦病變的關系；朊病毒病的診斷標準、防治藥物、流行趨勢預測等.

人類朊蛋白病是一種目前尚未完全了解其本質的病原——朊病毒引起.問題的嚴重性在于它發病后無法控制.朊病毒研究是目前眾多研究領域中最具挑戰和最受人們關注的研究領域之一，我們不僅要關注基礎理論的研究，同時要關注瘋牛病、CJD檢測的研究，目前在全球范圍還未能建立起一套完整的快速檢測系統，如果我們能抓住機遇，不失時機的開展此方面的研究，就有機會在國際上占有先機.

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1673-260X（2010）09-0156-02