袁曉英

肝纖維化是肝細胞發生炎癥壞死時,肝內纖維結締組織的異常增生。這不是一個獨立的疾病,而是許多慢性肝病的共同病理過程。目前認為,肝星狀細胞(HSC)的活化、細胞外基質(ECM)的合成與降解失衡導致ECM在細胞間質的過度沉積是肝纖維化發生的機制。本文主要對近幾年肝纖維化的藥物治療進展進行綜述,希望對臨床有所幫助和借鑒。

1 針對肝纖維化發生機制的各環節的治療

1.1 抑制肝纖維化和加強肝細胞再生能力 齊墩果酸能明顯降低實驗性肝損傷動物的血清丙氨酸氨基轉移酶,減輕肝細胞的變性、壞死以及肝組織的炎性反應和纖維化過程,促進肝細胞再生,加速肝壞死組織的修復。超微結構顯示,此藥能保護、穩定溶酶體膜及細胞器的生物膜,恢復其被動轉運和主動轉運功能,使細胞內外離子和水的移動復原,使胞質疏松化及氣球樣變的肝細胞恢復正常,肝細胞再生能力加強,肝纖維化受抑制,尚有糾正蛋白代謝障礙的作用。

1.2 抑制肝臟炎性反應和保護肝細胞

1.2.1 秋水仙堿 秋水仙堿是一種抗微管藥物,能抑制微管蛋白聚合,從而抑制膠原生成細胞分泌前膠原。體外研究表明,秋水仙堿能抑制炎癥介質釋放。動物實驗中大量的證據也支持秋水仙堿有抗纖維化作用。

1.2.2 S-腺苷蛋氨酸(SAM) 其具有抗氧化作用。在抗氧化劑谷胱甘肽的合成中起重要作用。肝損傷后合成SAM的甲硫氨酸酰苷基轉移酶的表達降低。在一項大樣本的酒精性肝硬化與S A M的隨機對照研究中,患者總體生存率有所改善,提示SAM可以減輕肝纖維化的程度[1]。

1.2.3 維生素E 維生素 E是肝細胞生長的重要保護因子之一,其對多種急性肝損傷均有保護作用,對慢性肝纖維化有延緩作用。目前關于維生素 E抗纖維化的作用已經明確。國外文獻首先證明了維生素 E可以抑制鐵過載引起的肝纖維化;國內文獻也報道,維生素E可以直接阻止 I t o細胞的增值和膠原的產生,從而可抑制鐵誘導的肝纖維化[3]。因此,維生素E有望在防治肝纖維化的臨床應用中發揮重要的作用。

1.3 抑制HS C的活化和膠原合成

1.3.1 干擾素 干擾素α治療慢性丙型肝炎隨訪結果表明,治療臨床顯效者,肝纖維化改善達 70%,有效或無效者無變化,對照組有 40%病例進一步惡化。杜心芳等報道,小劑量干擾素應用副反應輕微,治療CHB肝纖維化有一定效果。臨床隨訪研究表明,在產生持續病毒學應答的丙型肝炎患者其肝組織纖維化可以減輕[2]。

1.3.2 前列腺素 姜藻等通過實驗證實PEG能增加實驗性肝纖維化大鼠細胞內c A MP水平,抑制肝內Ⅰ型膠原mRNA的表達,促進膠原降解,并通過改善肝內微循環,保護肝細胞,抑制肝細胞壞死、凋亡,減輕肝纖維化。有研究認為 16,16-二甲基前列腺素E2(DMPGE2)可以通過保護肝細胞,減輕炎癥反應,抑制膠原合成,減輕肝纖維化[1]。

2 中醫中藥抗纖維化治療

2.1 肝縮脾丸 為抗肝纖維化有效方劑,由黃芪、丹參、當歸、炮甲珠、鱉甲等組成,具有補氣養血、軟堅活血之效,服后有緩解肝區不適,脘腹脹滿,增進食欲之效,在慢性肝炎、肝硬化治療方面可以有效改善癥狀。臨床研究結果顯示,聯合α-干擾素治療較兩者單用在抗肝纖維化方面效果顯著,其機理可能為通過多個環節共同作用而起效。軟肝縮脾丸通過補氣養血活血等方面調節機體免疫功能,改善肝細胞微循環,促進肝細胞生化功能方面起效。

2.2 丹參素 中藥丹參已被證實具有明顯的抗纖維化作用,丹參素可以在一定范圍內呈劑量依賴性地直接刺激體外培養小鼠肝細胞的增殖,表明丹參素還有促進肝細胞修復再生的作用。

2.3 大黃素 大黃素是大黃、虎杖、何首烏等多種中藥的有效成分之一。李定國等證實其不但對肝臟纖維化大鼠降低谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(AKP),升高總蛋白(T P)、白蛋白(ALB),降低白蛋白/球蛋白(A/G)有顯著作用,而且能降低肝纖維化大鼠透明質酸(H A)、層粘連蛋白(LN)及羥脯氨酸(HYP)的含量,降低肝纖維化的作用。

3 肝纖維化藥物治療尚存在的問題

目前人們對肝纖維化的發病機制有了不少新的認識,但其發病機制復雜,多階段不同啟動,且致病因素持續存在,肝纖維化形成過程中,正負反饋交叉調節。因此,單一藥物較難阻止肝纖維化的發生和發展。已有不少報道發現一些藥物以及抑制劑在細胞培養和動物實驗中觀察到其抗肝纖維化作用,但與人體療效觀察不一定符合,已有的臨床試驗尚不夠合理,體內和體外研究還有一些差距。此外,目前尚未發現對所有病因所致肝纖維化治療有效和安全的藥物,因此目前尚有很多艱巨的工作要做。

[1] 陸倫根.肝纖維化的藥物治療.藥品評價,2006,3(5):339-340.

[2] 賈繼東,崔炎.肝纖維化的藥物治療研究現狀.藥品評價,2007,4(4):267-269.

[3] 江余勤,程五風,李宣海.維生素 E與肝纖維化.臨床肝膽病雜志,2000,16(1):19.