50例肝豆狀核變性神經系統癥狀的臨床研究

史莉瑾 邢紅霞 王玉梅 李杰

50例肝豆狀核變性神經系統癥狀的臨床研究

史莉瑾 邢紅霞 王玉梅 李杰

目的 觀察肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)神經系統損害的臨床特點。方法 回顧性分析我院確診HLD 50例患者的臨床資料。結果 發病最小的患兒6歲,最大的30歲,35例有錐體外系表現,20例有錐體系損害,17例有精神癥狀,33例有智能障礙,32例有自主神經損害。結論 HLD的神經系統表現復雜多變,早期癥狀隱匿,加深對其臨床癥狀的認識是提高早期診斷的關鍵。

肝豆狀核變性;神經元細胞;分析;誤診

肝豆狀核變性,亦稱W ilson's病(WD),是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病,臨床上表現為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(K-F環)等,臨床癥狀復雜多樣,容易被誤診。HLD以神經系統損害最為突出和常見。我們總結了50例HLD患者的臨床資料,觀察其神經系統損害的特點。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2000年1月至2008年10月我院確診HLD患者50例,男28例,女22例。年齡最小6歲,最大30歲,其中6～10歲16例,11～20歲24例,21～30歲10例。

1. 診斷標準 參照Sternlieb診斷標準[1],對具備以下2項者診斷為WD:①具有肝損害的臨床表現;②血清銅藍蛋白降低和24 h尿銅增高;③裂隙燈下檢查角膜K-F環呈陽性;④出現震顫、肌強直及面具樣面容等。入選病例均符合以上標準且排除合并病毒性肝炎。患者臨床資料均以門診或入院當時的病歷記錄為依據。

1.3 神經系統癥狀 ①35例存在錐體外系癥狀。帕金森綜合征者22例,表現為肌張力增高、運動遲緩、震顫;肢體舞蹈者15例,手足徐動者5例,表現為肌張力減低,運動增多;屈曲姿勢及慌張步態者11例;怪異表情者6例;投擲樣動作者1例;②20例存在錐體系損害。腱反射活躍或亢進者17例、病理征陽性者16例、假性球麻痹者12例;③17例存在精神癥狀。亂語者5例;行為紊亂者17例,表現為摸索動作、搬弄東西、沖動打人、毀物等;情感遲鈍或情感失常,表現為抑郁或無故哭、笑,不能自制者11例;言語性幻聽,被害妄想者3例,均無主動求醫欲望,無內省力;④33例存在不同程度的智能障礙。注意力不集中,不活潑者30例;思維遲鈍、記憶力下降、學習退步者29例;癡呆者5例;⑤20例存在小腦性損害。共濟失調,行走不穩者20例;小腦性語言,呈爆發性言語者13例;⑥32例存在自主神經損害。下丘腦損害、肥胖者3例,高血壓者6例。出汗異常:全身多汗者9例;局部多汗者14例,以頭面部最常累及;出汗減少者7例,此外無汗者1例,表現為皮膚干燥、脫屑。唾液分泌障礙者19例,其中增多者8例,減少者11例。體位性眩暈者15例,表現為直立后頭暈、視物旋轉等腦供血不足的癥狀。血管癥狀者19例,癥狀以心悸、心慌,胸悶多見,心電圖可見到T波低平、倒置或雙相、竇性心動過速、竇性心動過緩等改變。括約肌障礙者27例,表現為小便困難、大便秘結等。怕冷、怕熱者27例,性功能障礙者2例。癲癇發作者7例。

討論

神經系統損害是HLD常見的癥狀之一,HLD可同時累及錐體系及錐體外系等多個系統,其突出表現是錐體外系損害[2-3]。L in JJ[4]報道在少數肝豆狀核變性患者中,銅僅在中樞神經系統內沉積,并不累及肝臟或其他器官。本研究顯示在50例HLD患者中以肌張力增高、運動遲緩,即以帕金森綜合征為突出表現的占22例,以舞蹈為主要表現的占15例。這與大多數的文獻報道相符合。HLD部分患者以精神癥狀及智能障礙為主要癥狀或是首發癥狀。研究表明HLD的患者當精神癥狀成為其突出表現或是惟一表現時,很容易被誤診為精神病[5]。精神癥狀的嚴重性往往使醫生忽略對神經系統的詳細檢查,尤其對興奮躁動的患者,往往檢查未能準確詳細。應加強精神科醫生對該病的認識,從而減少HLD的誤診。HLD患者多合并自主神經損害,本研究中32例存在自主神經損害,部分患者以自主神經損害為主,表現為泌汗、唾液分泌異常等;有的患者以體位性低血壓、眩暈為突出表現。對于以神經系統損害為首發或突出表現的患者,我們要注意與腦卒中、精神分裂癥、帕金森病、憂郁癥、小兒多動癥等其他疾病鑒別,需進一步檢查患者血清銅藍蛋白、眼K-F環、肝腎功能等指標,避免誤診。

銅是一種人體必需的微量元素,微量的銅對于維持正常的生命活動是必要的,但體內銅的蓄積或沉積太多就會危害人體健康。HLD患者在嬰兒期銅離子便開始蓄積于肝細胞的溶酶體內,由于肝臟適應能力強,其臨床癥狀很少在嬰兒期出現,當肝臟代償能力不能維持時出現癥狀,如不經治療癥狀越來越重。有學者認為在7歲以后才出現以錐體外系損害為主的神經系統癥狀。本研究中最小患兒6歲,已出現神經系統損害。楊任民[6]的研究表明HLD患者神經系統損害的發生可能更早,他統計了484例HLD患者的資料,其中363例以神經系統癥狀為首發表現,其最小年齡為3歲。可能由于錐體外系為各種不同性能的神經元共同組成,輕微的局部損害并不出現癥狀,而在病變范圍較彌散、程度較重時才出現臨床癥狀和體征,存在個體差異。

HLD是典型的以銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳性疾病。由于銅轉運蛋白A TP7B基因突變,導致銅藍蛋白合成異常,膽道銅排泄障礙,致使人體內游離銅增多,銅與組織內蛋白結合,異常沉積于中樞神經系統、肝臟、腎臟等部位,造成靶器官的損害。銅引起神經元細胞凋亡的分子機制與氧化應激和線粒體改變密切關聯[7]。神經元細胞對氧化應激極為敏感,當細胞內銅失衡時,使包括超氧化物、NO、羥基、內源性氧化劑等活性氧族和活性氮族生成,進一步激活對氧化應激極敏感的胞內直接早期反應基因(IEGs)、應激基因和轉錄因子(如NF-κB、AP-1和53)等,最終引起DNA損害、脂質過氧化反應和破壞巰基內平衡[8]。腦組織是最需要能量的組織,線粒體消耗約90%的體內氧,持續的氧化應激和線粒體損傷觸發了細胞凋亡機制,最終導致神經元凋亡和神經退行性變,臨床上出現各種癥狀和體征。因此采用有效地驅銅、抗氧化治療可以減輕和延緩HLD的神經系統損害。

本研究表明HLD的神經系統癥狀以錐體外系表現突出,多合并精神障礙、智能下降及自主神經損害,誤診率較高。提高對臨床癥狀的鑒別,早期發現及有效驅銅治療,可降低此類遺傳性疾病的發生和發展。

[1] Sternlieb I．W ilson's diseases．Clin L iverD is,2000,4(1): 229-239．

[2] 高維生,劉躍武,陳杰,等．128例肝豆狀核變性分析．中國醫學科學院學報,2001,23(5):506-508．

[3] 劉曉青,張雅芬,劉孜孜,等．肝豆狀核變性基因類型與臨床表型關系研究．中華兒科雜志,2003,41(1):35-38．

[4] Lin JJ,LinKL,WangHS,et a．l Psychological presentationsw ithout hepatic involve ment inW ilson's disease．PediatrNeuro,l 2006, 35(4):284-286．

[5] 黃祖歷．肝豆狀核變性所致精神障礙5例誤診分析．中國健康心理學雜志,2006,14(5):563-564．

[6] 楊任民．肝豆狀核變性．合肥:安徽科學技術出版社,1995:42．

[7] MEHTA R,TE M PLETON DM,O'BR EN PJ．M itochondrial involvement in genetically deter m in edtransitionmetal toxicity IICopper toxicity．Chem Biol Interac,t 2006,163(1-2):77-85．

[8] 李琳,張志強．腦缺血再灌注損傷中細胞凋亡的研究進展．中華物理醫學與康復雜志,2005,27(1):60-62．

453100新鄉醫學院第一附屬醫院神經內一科

1.4 其他系統損害 50例患者均在裂隙燈下發現K-F環;有32例出現肝功能不同程度的損傷;18例出現血尿、蛋白尿等腎功能損害;9例出現造血系統損害;13例出現關節、肌肉病變,以疼痛,骨質疏松為突出表現。