阿爾茨海默病和血管性癡呆患者血漿同型半胱氨酸和膽堿酯酶水平及其臨床意義探討*

蔣安杰，方 芳，晏 勇，魏祥松，吳 瑾，李梁蜜，唐多榮，李 承，顏 因

(重慶市第九人民醫院:1.神經內科，3.檢驗科 400700;2.重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科 400016)

癡呆是老年人中較常見的一種疾病，阿爾茨海默病(alzheimer′s disease，AD)和血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是其中最常見的類型。有資料報道，AD占癡呆患者總數的50%～60%，VaD占15%～20%[1]。盡管癡呆發病率如此之高，但是僅2%的患者能夠得到正確及時的診斷和治療，使其認知功能損害在一定程度上得到抑制和改善。鑒于同型半胱氨酸(homocysteine acid，Hcy)是心腦血管疾病的危險因素，葉酸(folic acid，FOL)和維生素 B12與腦功能障礙，尤其與老年人認知功能有關，而膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)活性降低是AD患者的特征表現。本文通過測定血漿中Hcy、葉酸、維生素B12和ChE水平，評價了這些指標在診斷AD和VaD中的作用，對臨床工作有重要的指導意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對2007年1月至2009年6月本院門診和住院部收治的患者采用簡易智能狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)進行癡呆篩選，MMSE在相應教育程度分值以下為癡呆(文盲≤17分，小學文化≤20分，初中以上文化≤24分)。然后根據以下相關標準將受檢者分為3組(AD組、VaD組和對照組)。AD組 30例，其中男13例，女17例，平均年齡(75.15±5.07)歲，均符合美國神經病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關疾病學會(NINCDS--ADRDA)臨床診斷標準。VaD組32例，其中男 14例，女18例，平均年齡(76.04±8.29)歲，均符合NINDS/AIREN血管性癡呆診斷標準。對照組31例，其中男15例，女16例，平均年齡為(74.38±3.73)歲，年齡與AD組和VaD組相匹配，并排除腦血管疾病、認知功能障礙等。

1.2 實驗方法 抽取清晨空腹靜脈血三管，每管3 mL，置于肝素抗凝管中搖勻，于4℃冰箱冷藏，1 h內離心提取血漿。采用AXSYM化學發光儀測定FOL和VitB12水平，主要運用光輻射原理，根據FOL和VitB12在化學發光反應中某一時刻的發光總量來確定其在反應中相應的組分含量，試劑盒由美國雅培公司提供。采用OLYMPUS全自動生化儀測定ChE和Hcy水平，主要運用分光光度法原理測量其在反應中的含量，試劑盒分別由東甌津碼和四川邁克公司提供。

2 結 果

2.1 MMSE得分 各組研究對象的MMSE得分如表1所示。由表1可以看出，對照組M MSE得分正常，無認知功能損害;AD組和VaD組患者MM SE評分顯示兩者認知功能均有明顯損害(P＜0.01)，但兩者之間差異無統計學意義(P＞0.05)，符合納入試驗標準。

表1 研究對象的MMSE得分情況

2.2 血漿 Hcy、FOL、VitB12、ChE 測定 各組血漿的 Hcy、FOL、VitB12、ChE測定結果如表2所示。由表2可以看出，AD組和VaD組血漿中 Hcy水平較對照組均明顯升高(P＜0.01)，但AD組和VaD組之間無明顯差異;AD和VaD患者血漿中 FOL和 VitB12較對照組均明顯下降(P＜0.01)，并且VaD患者VitB12水平較 AD患者下降更為明顯(P＜0.05)，但兩者之間FOL下降水平無明顯差異;AD患者血漿中ChE較對照組明顯下降(P＜0.01)，與 VaD比較亦顯著下降(P＜0.05)，而VaD患者與對照組比較卻無明顯差異(P＞0.05)。

表2 血漿 Hcy、FOL、VitB12、ChE測定結果

2.3 血漿Hcy水平與患者認知功能的關系 患者MMSE得分越低，表明患者認知功能損害程度越重。通過患者血漿Hcy水平與MMSE得分的相關性分析發現，Hcy水平同AD患者MMSE得分呈負相關(r=-0.732，P＜0.01)，差異有統計學意義。Hcy水平同VaD患者MMSE得分也呈負相關(r=-0.744，P＜0.01)，差異有統計學意義。

3 討 論

Hcy是一種含硫氨基酸，它是人體內必需氨基酸——甲硫氨酸代謝過程中的一個重要中間產物。研究表明，Hcy具有直接引起血管內皮損害，促進氧化低密度脂蛋白形成、血小板聚集等作用而促進動脈粥樣硬化的發生，是引起心腦血管疾病的獨立危險因素[2-3]。Quadri等[4]發現 AD和 VaD與Hcy濃度升高、FOL濃度降低有明顯相關性，高Hcy血癥患者發生AD或其他癡呆的危險性是正常者的3倍以上，并且認為血漿中Hcy的濃度同MMSE得分呈負相關，是早期認知功能減退的危險因素。蔡志友等[5]認為高濃度Hcy參與了VaD的發生，其水平升高不僅是腦梗死發病的危險因素，也是VaD的直接因素。本研究所得結果與上述文獻資料報道結果一致，AD和VaD患者血漿中Hcy水平明顯升高;且Hcy水平的升高程度與患者的MMSE得分呈負相關，即癡呆患者認知功能損害程度越重，其血漿中Hcy水平越高。表明測定血漿中Hcy水平有助于臨床診斷AD和VaD。AD和VaD患者之間Hcy水平無顯著性差異，說明高Hcy血癥是癡呆發病的一個重要危險因素，但并不是區分癡呆類型的特異性指標。

Hcy的代謝需要通過FOL和VitB12作為輔助因子和協同底物，完成甲基化后生成蛋氨酸，從而完成蛋氨酸循環。Seshadri等[6-7]研究發現血漿中Hcy水平在癡呆發病以前就已升高，升高到2倍以上就可認為是發展為AD的危險因素，Hcy的升高與亞甲基四氫葉酸還原酶(MT HFR)基因的T/T基因型有關，同時還檢測到AD患者血清中FOL水平下降。Malouf等[8]也認為體內FOL、VitB12不足可以引起血漿 Hcy水平增高，從而促進認知障礙的發生。Clarke等[9]研究發現AD患者血漿Hcy濃度顯著增高，而血漿FOL濃度明顯低于對照組，且組織學確診AD患者血清VitB12濃度顯著降低。文獻資料[10-12]表明，AD患者的FOL和VitB12水平較正常人群顯著降低，提示 FOL和 VitB12的缺乏與 AD相關。同時FOL和VitB12缺乏導致Hcy升高，引起血管內皮細胞氧化性損害，加速血管壁的損傷，從而增加缺血性腦卒中的危險性。Hcy升高與腦梗死的發生、發展密切相關，高Hcy水平可以提示老年人再發腦梗死。本研究亦發現AD和VaD患者血漿中FOL和VitB12較正常對照明顯下降，表明低水平FOL和VitB12參與了認知功能損害的發生發展過程。由于FOL和VitB12缺乏可導致Hcy代謝途徑發生障礙，使得Hcy濃度升高，故可以通過補充FOL和VitB12降低血漿中Hcy濃度，改善癡呆患者的臨床癥狀。

AD患者早期出現膽堿能神經元減少，致使乙酰膽堿水平在大腦認知相關區域下降，造成記憶、學習等認知功能障礙[13]。Bernhardi等[14]認為 ChE可作為臨床癡呆發生前，早期認知功能損害患者的鑒別診斷標志物。但目前對于VaD患者是否也具有與AD患者相似的膽堿能損傷和膽堿酯酶活性下降還存在爭論。Roman[15]認為VaD亦存在膽堿能異常，對VaD和AD患者運用膽堿酯酶抑制劑治療后，可以提高其認知、行為和日常生活能力。VaD患者膽堿能缺乏原因可能是前腦基底部膽堿能區域對高動脈壓非常敏感的穿通動脈缺血引起，或者是膽堿能神經元投射區域的基底神經節或白質缺血損傷所致。肖雁等[16]研究發現VaD患者血漿乙酰膽堿酯酶活性明顯下降，而丁酰膽堿酯酶活性與對照組比較無顯著差異。但也有相反報道，徐書雯等[17]發現AD和VaD患者血漿膽堿酯酶濃度與正常對照比較無顯著差異，他們認為血漿膽堿酯酶水平不能準確反映腦脊液的膽堿酯酶水平。本研究所得結果表明，AD患者血漿中ChE明顯下降，與對照組比較差異有顯著性;而VaD血漿中ChE濃度也有所下降，但與對照組比較無顯著差異。雖然ChE水平不能完全代表乙酰ChE水平，但無疑血漿中ChE水平下降或許能為臨床診斷AD提供一定的支持依據。鑒于本研究樣本量偏小，血漿ChE水平同VaD的關系以及測定血漿ChE水平對診斷VaD的作用尚需進一步研究。

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