新斯的明拮抗羅庫溴銨神經肌肉阻滯程度T 1為5%～10%的劑量-時效曲線關系

張新建,盛 莉,朱海英,林國安,楊 兵,李雪芹,王春蘭,徐世元

(解放軍159中心醫院:1.麻醉科;2.燒傷科,河南駐馬店 463000;3.南方醫科大學珠江醫院麻醉科,廣州510282)

有學者研究新斯的明拮抗肌松藥時間愈早,肌張力恢復愈快[1-3]。也有學者提出即使肌松藥產生的單次肌顫觸(Th)恢復40%～50%新斯的明拮抗劑量也不應低于0.04 mg/kg[4]。新斯的明拮抗神經肌肉阻滯(NMB)Th從10%恢復至70%,其劑量1.25、2.5、5.0 mg產生效果相同,新斯的明劑量達5.0 mg未出現NMB作用[5]。在不同NMB程度應用何種劑量新斯的明拮抗,國內、外文獻尚存很大爭議。國內應用新斯的明拮抗羅庫溴銨(ROC)的殘余肌松作用也存在劑量偏小或小劑量多次應用等不科學方法。本文研究新斯的明拮抗 ROC NMB程度為T15%～10%的劑量-時效曲線。目的是明確新斯的明劑量與時間、效應之間的對應關系,旨為臨床拮抗ROC殘余作用提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 擬在全麻下行腹部手術患者45例,年齡20～ 59歲,ASA Ⅰ 或Ⅱ 級,排除心、腦、肺、肝、腎、血管、神經肌肉疾病。術前未服用影響肌松藥阻滯效能的藥物、體重指數(BMI)范圍為18.5～25 kg/m2。以新斯的明拮抗劑量不同隨機分為N30(新斯的明 0.03 mg/kg,阿托品0.05 mg/kg)、N40(新斯的明0.04 mg/kg)和 N50(新斯的明0.05 mg/kg,阿托品0.025 mg/kg)3組,每組15例。一般情況見表1。

1.2 麻醉方法 45例患者術前30 min肌肉注射阿托品0.01 mg/kg,口服安定片 10 mg入手術室后監測血壓、心率、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)及脈搏血氧飽和度(SpO2)、鼻咽腔體溫。全麻誘導靜注芬太尼 2～4μg/kg、異丙酚 2～3 mg/kg、ROC(Organon,Holland,批號:176098)0.6 mg/kg。4個成串刺激反應方式(TOF)中的第1個顫搐反應(T1值)達最低時行氣管插管。Ohmeda Excel 110麻醉機控制呼吸,其參數為潮氣量7～10 m L/kg,頻率12～14次/min,PETCO2控制在35～45 mm Hg范圍內。靜脈持續靶控輸注(TCI)異丙酚麻醉維持,效應室濃度控制在3～4μg/mL,間斷靜注芬太尼。術畢停止輸注ROC,以不同組對應的不同劑量新斯的明拮抗ROC肌松效應。

1.3 NMB深度的檢測及數據采集 DK-5210型加速度儀(Biometer公司,丹麥)刺激尺神經和測定拇內收肌收縮力,監測神經肌肉傳導功能。刺激方式為TOF,刺激參數:電流60 mA、持續時間0.2 ms、頻率2 Hz,增益值自動獲取,每個 TOF刺激間隔15 s。靜注異丙酚、芬太尼后自動校準對照值,待T1穩定后,開始靜注ROC 0.6 mg/kg,5 s內注射完畢。ROC 50 mg稀釋成50m L,T1恢復10%開始輸注,TE-311型靜脈泵(TEMO公司,日本)隨時手控調節注射速度,維持NM D基本穩定,T1值調控在5%～10%,術畢停止輸注ROC,以不同組對應的不同劑量新斯的明拮抗ROC肌松效應,連續記錄10 min(每間隔1 min)T1、TOFr恢復值。應用SPSS統計軟件,繪制3個劑量新斯的明拮抗ROC T1、TOFr恢復趨勢圖;將拮抗后NMB恢復值進行Probit變換,新斯的明的劑量行對數變換,作出新斯的明的量-效曲線,并對資料進行線性回歸分析,得出新斯的明拮抗后10 min,每間隔1 min T1、TOFr的ED50和ED80并作圖。術中體溫維持在36.0～36.9℃,檢測部位放置電極測手指間溫度維持在32～34℃,必要時采取局部保溫措施。

1.4 統計學方法 數據采用SPSS10.0統計軟件分析,計量資料±s表示,組間、組內比較采用方差分析;計數資料以例數表示,以χ2檢驗行統計學分析。以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料差異無統計學意義(P＞0.05),見表1。

表1 3組患者一般情況的比較(±s,n=15)

表1 3組患者一般情況的比較(±s,n=15)

項目 N30組 N40組 N50組 P性別(男/女) 9/6 7/8 9/6 0.698年齡(歲) 40.9±11.9 38.5±11.9 39.3±11.9 0.759體質量(kg) 64.1±10.4 63.9±11.6 61.3±11.9 0.690身高(cm) 162.5±11.9 162.1±10.8 162.5±9.3 0.567 ROC(mg) 83.6±7.9 85.9±8.6 80.4±9.9 0.727鼻咽溫(℃) 36.5±0.3 36.5±0.3 36.5±0.2 0.746 BMI(kg/m2) 22.5±1.9 22.0±1.9 22.2±2.4 0.829手術時間(min) 121.1±12.7 119.5±9.6 117.1±11.1 0.733

2.2 不同劑量新斯的明拮抗ROC NMB程度為90%～95%時T1、TOFr恢復情況見圖 1、圖2。

2.3 新斯的明拮抗ROC NMB程度為90%～95%時,T1、TOFr分別在相對應時間點恢復到 50%、80%(ED50、ED80)需要新斯的明的劑量見圖3、圖4。

2.4 不同劑量新斯的明拮抗后 T1、TOFr在 5 min、10 min恢復程度見表2。

表 2 不同劑量新斯的明 T 1、TOFr在5 min、10 min時間點恢復情況

圖1 3個不同劑量新斯的明拮抗后10 min T1恢復情況(%)

圖2 3個不同劑量新斯的明拮抗后10 min TOFr恢復情況(%)

圖3 新斯的明拮抗ROC NMB程度為90%～95%時,相對應時間點 T 1恢復50%(ED50)和80%(ED80)的新斯的明劑量

圖4 新斯的明拮抗ROC NMB程度為90%～95%時,相對應時間點 TOFr恢復50%(ED50)和80%(ED80)的新斯的明劑量

3 討 論

國內對肌松藥臨床藥效動力學的研究多集中于起效、臨床作用時間、阻滯效能、拮抗時機與劑量的研究[6-7]。對于新斯的明拮抗肌松藥殘余作用也僅限于不同劑量的效應對比,且結果亦差異較大。本研究3個劑量新斯的明拮抗ROC NMB程度為T15%～10%的時間-效應曲線表明:隨新斯的明劑量的增加,時間-效應曲線左移(見圖 1、2),T1、TOFr在 5、10 min 兩個時間點恢復值與N10、N40組比較(除 N30的第 5 min外)差異均有統計學意義(P＜0.05,見表1)。N50組恢復程度更加充分,T1、TOFr恢復,基本達到臨床肌力恢復指標。而國外相關研究[8]多數表明0.05 mg/kg新斯的明 TOFr不能恢復到0.80,和本研究略有差異。Eriksson[9]認為 TOFr＜0.9時,咽部肌肉和食管上段平滑肌的肌力恢復比較差,患者對反流、誤吸的保護功能下降。Kopman等[10]研究表明TOFr恢復到0.9比0.7時肌力恢復明顯改善,且安全性大幅度增加,所以目前認為TOFr恢復到0.9是臨床較安全的肌力恢復指標。

N40組和N30組 T110 min時恢復值為79.7%、70.7%,均在80%以下,而 TOFr則均在0.75(0.72、0.64)以下,說明 N40組和N30組10 min時均未達臨床恢復指標,提示新斯的明0.03 mg/kg、0.04 mg/kg拮抗 ROC殘余作用劑量明顯不足。Naguib等[11]研究認為在拮抗 ROC NMB程度為 T15%～10%時的劑量應在0.05 mg/kg以上,與本研究基本一致。

應用抗膽堿酯酶藥后,加快NMB的恢復取決于2個因素。其一為抗膽堿酯酶藥在NMB處增加乙酰膽堿局部濃度的效應強度(拮抗效應);其二是肌松藥的消除使血漿和神經肌肉接頭處的濃度降低的自發過程(自動恢復)[12-13]。所以,給予肌松藥拮抗劑后,神經肌肉功能恢復到某一水平,在一定劑量范圍內拮抗藥物劑量和恢復時間呈負相關。因為一般情況下,如果較小劑量可使NMB迅速恢復,為了避免心血管不良反應,無必要應用大于“封頂效應”劑量。研究表明,新斯的明最大劑量0.06～0.08 mg/kg[14-15],超此范圍,加大劑量亦不能相應進一步增強拮抗效應,即所謂的“封頂效應”[16]。新斯的明產生持續穩定的拮抗作用,平臺期發生在6～10 min[17-18]。此藥的最大效應出現在10 min內,其后進一步恢復取決于自發性恢復速度[13-14]。因而超過0.08 mg/kg劑量新斯的明并不能加速NMB的恢復,相反可增加不良反應[15,19]。

綜上所述,ED50、ED80時間-劑量圖的繪制,可預測不同劑量新斯的明拮抗 ROC NMB程度為T15%～10%時恢復時間,亦可大致預期某時間恢復所需的新斯的明劑量。劑量-時效曲線顯示:拮抗ROC程度為T15%～10%NMB,要達到臨床較安全的恢復指標,新斯的明的劑量應大于0.045 mg/kg。

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