氟達拉濱聯合米托蒽醌、地塞米松治療惰性淋巴瘤的臨床觀察

王 琛，夏堪冀，王 玲，舒 琦，何代英，徐詣芝

(1.重慶市第三人民醫院血液科 400014;2.四川省疾病控制中心門診部，成都 610041)

惰性淋巴瘤為一類惡性程度較低、進展緩慢的非何杰金淋巴瘤，在世界范圍內占非何杰金淋巴瘤的22%。近年，中國惡性淋巴瘤的發病率逐年上升，女性升高73%，男性升高45%。惰性淋巴瘤占非何杰金淋巴瘤的5.5%～11%。該類淋巴瘤以多次復發、進展緩慢、中位生存期7年及緩解時間不斷縮短為特征[1]。除小部分局部病變的患者外，多數惰性淋巴瘤用現有的治療方法是難以治愈的，化療是晚期惰性淋巴瘤治療的主要手段，傳統的治療方法對惰性淋巴瘤患者的生存時間無明顯改善。新藥氟達拉濱的問世使低度惡性非何杰金淋巴瘤的療效顯著提高。其中氟達拉濱聯合米托蒽醌、地塞米松(FND方案)被視為治療惰性淋巴瘤的具有里程碑意義的藥物組合。作者2002年12月至2007年2月應用氟達拉濱聯合米托蒽醌、地塞米松(FND方案)對比傳統CHOP方案治療惰性非何杰金氏淋巴瘤共56例。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準符合2001年WHO關于淋巴瘤的診斷和分類標準[2]。56例惰性淋巴瘤患者進入本隨機對照研究。臨床分期按照Ann Arbor會議所建議的標準。入組患者化療前外周血白細胞計數計數大于或等于3.0×109/L，血小板計數大于或等于75×109/L(淋巴瘤所致的骨髓受累除外)，Karnofsky評分大于或等于60，足夠的肝、腎和心臟功能儲備。預計生存期大于或等于6個月。兩組入組時的疾病特征相似，性別、年齡、組織學類型分布差異無統計學意義。FND組28例中，男12例，女16例，中位年齡62歲;Ⅰ ～ Ⅱ期9例，Ⅲ ～Ⅳ期19例。平均接受6.7個化療方案。CHOP組28例中，男14例，女 14例，中位年齡59歲;Ⅰ～ Ⅱ期 10例，Ⅲ ～Ⅳ期 18例。平均接受7.1個化療方案。

1.2 治療方法 FND方案:氟達拉濱30 mg?m-2?d-1d1～3靜脈注射，米托蒽醌10 mg d1靜脈注射，地塞米松20 mg d1～5靜脈注射。CHOP方案:環磷酰胺600 mg?m-2?d-1d1靜脈注射，阿霉素 25 mg?m-2?d-1d1靜脈注射，長春新堿1.4 mg?m-2?d-1d1靜脈注射和強的松50 mg?m-2?d-1d1～5口服。在第1個療程治療過程中充分水化以預防腫瘤溶解綜合征。上述方法每4周重復1次。每次化療前要求白細胞計數大于3.5×109/L，血小板計數大于90×109/L，若達不到此標準，則適當延長化療間歇期。隨訪期的檢查每2個月1次，連續2年，以后每3個月1次。反應率和終點評估參照國際工作組評價標準。

1.3 觀察項目

1.3.1 療效觀察 化療超過2個療程者，按照NHL國際療效評價標準進行療效評價。完全緩解(complete remission，CR):所有與淋巴瘤相關的臨床和影像學征象全部消失，骨髓活檢顯示診斷時受累的骨髓恢復正常。部分緩解(partial remission，PR):腫瘤病灶最大直徑二維檢測縮小大于或等于50%，不考慮骨髓的反應情況;或者腫瘤病灶完全消失，但是骨髓內有持續存在的淋巴細胞浸潤。CR+PR為有效率。其他反應情況(穩定或進展)均視為治療無效。

1.3.2 不良反應 按照WHO不良反應評價標準進行安全性評估。化療1個療程以上可評價不良反應。

1.4 統計學方法 用SPSS10.0統計軟件進行統計學分析，數據采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 客觀療效 FND治療組28例總有效率為82.1%(23/28)。CR率53.6%(15/28)。CHOP治療組28例總有效率為57.1%(16/28)，CR率32.1%(9/28)。兩組總有效率、CR差異均具有統計學意義(P＜0.01)。

2.2 隨訪 隨訪從2003年 3月起至 2009年12月為止，FND治療組28例患者中位隨訪期27個月(6～70個月)。1例患者死于腫瘤，1例死于感染;15例CR患者中2例出現疾病復發;7例 PR患者中，3例出現疾病進展(progression disease，PD)，余4例目前仍在緩解中。2年無疾病進展生存(progressionfree survival，PFS)率為 86.7%。CHOP治療組 28例中位隨訪期32個月(8～56個月)。3例患者死于腫瘤;9例 CR患者中3例出現疾病復發;7例PR患者中，4例出現疾病進展，余3例目前仍在緩解中。2年PFS率為66.7%。兩治療組2年無疾病進展生存率差異有統計學意義(P＜0.01)。

2.3 不良反應 FND治療方案不良反應主要是骨髓抑制，主要表現為外周血白細胞數減少、血小板減少，經 G-CSF、輸血、對癥治療均能好轉。非血液學不良反應主要為輕度惡心、嘔吐等胃腸道反應，未發現嚴重心、肝、腎不良反應，總體不良反應低，容易耐受。CHOP方案毒性反應輕微，主要為脫發、胃腸道反應。兩組不良反應對比見表1。至研究結束時，共有5例患者死亡，FND組2例，CHOP組3例。FND組中1例死于疾病進展，1例死于肺部感染。CHOP組3例死于淋巴瘤進展。

表1 FND組和CHOP組3～4級不良反應比較(n)

3 討 論

惰性淋巴瘤由于起病隱襲，疾病進展緩慢，以前多采用觀望和等待的態度，目前對此還有爭議。而在就診時，患者往往已處于疾病晚期(Ⅲ/Ⅳ期)。化療或化療聯合放射治療是現階段治療惰性淋巴瘤的主要手段。CHOP化療方案是其中最經典和常用的治療方案，能夠使大部分患者病情得到緩解。但是，對于絕大部分患者而言，惰性淋巴瘤仍是一種不可治愈的惡性疾病，存在疾病復發的高風險，而且，復發患者經過再次化療達到緩解后，緩解持續時間越來越短。如何進一步提高治療療效和延長疾病緩解持續時間，提高患者總體生存率是現階段研究的熱點。

新藥利妥昔通過多種機制包括補體介導的細胞毒作用、抗體依賴的細胞毒作用以及誘導細胞凋亡作用殺滅CD20陽性B淋巴瘤細胞。且可提高和恢復化療耐藥細胞對化療的敏感性。在國外多主張利妥昔聯合化療治療惰性淋巴瘤，但利妥昔價格昂貴，在國內難以普及。

氟達拉濱屬嘌呤類的新抗癌藥物，其作用機制:(1)通過抑制DNA多聚酶、連接酶、引物酶以及核苷酸還原酶等，從而強力抑制DNA損傷后的修復[3]。(2)在腫瘤細胞內轉化為F-ara-ATP，從而抑制DNA和RNA合成，導致腫瘤細胞生存所必需的蛋白質缺失而引起的細胞毒作用，導致腫瘤細胞死亡[4]。(3)可減少DNA聚合酶的天然底物并競爭性整合入DNA，從而使啟動細胞凋亡的激酶生成增加，促使腫瘤細胞凋亡[5]。而與其他抗癌藥物，如米托蒽醌等聯合應用可產生協調作用[6]。M.D.Anderson腫瘤中心的資料顯示，在51例復發的惰性淋巴瘤患者中，FND方案可以獲得47%的完全緩解率和47%的部分緩解率，表明在復發的患者中本方案具有很強的抗腫瘤活性。進而在49例新診斷的惰性淋巴瘤患者中將本方案作為一線治療進行評價，患者可以取得80%的完全緩解率和18%的部分緩解率。而CHOP方案在濾泡性淋巴瘤中則很少取得分子水平的完全緩解。故作者采用氟達拉濱聯合米托蒽醌、地塞米松對比經典的CHOP化療方案進行臨床研究。

本研究結果顯示FND作為惰性淋巴瘤患者的一線治療方案有著非常高的有效率(82.1%)，和對照組CHOP方案治療有效率57.1%相比較，差異有統計學意義(P＜0.01)。FND組的完全緩解率顯著優于CHOP組(CR53.6%vs 32.1%，P＜0.01)。FND組2年無疾病進展生存緩解率優于CHOP組(P＜0.01)。在毒性方面，兩組均有良好的耐受性。FND聯合化療方案的主要毒性反應是骨髓抑制，經對癥治療可以緩解，預防性使用抗生素可以避免機會性感染。因此，FND方案適合作為惰性淋巴瘤患者的一線治療方案，可提供更高的緩解率和更長的無進展生存期，不良反應輕，患者大多可以耐受，療效肯定，是適合中國國情的惰性淋巴瘤一線治療方案。

[1]王彥榮，任既晨，王立波.福達華治療惰性淋巴瘤27例臨床觀察[J].實用腫瘤學雜志，2005，19(5):370.

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[3]Tallman MS，Hakimian D.Putine nucleoside analogs:emerging roles in indolent lymphoproliferative disorders[J].Blood ，1995，86(7):2463.

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[5]Plate JM ，Petersen KS，Buckingham L，et al.Gene expression in chronic lymphocytic leukemia B cells and changes during induction of Apoptosis[J].Exp Hematol，2000，28:1214.

[6]Redman JR，Cabanillas F ，Velaguez WS ，et al.PhaseⅡ trial of fludarabine phosphate in lymphoma:an effective new agent in low-grade lymphoma[J].J Clin Oncol，1992，10:790.