A型肉毒毒素治療面肌痙攣的臨床療效分析

焦 巖，江 恒，周振華，劉國(guó)軍，韋紅梅，張富洪△

(1.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，烏魯木齊 580000;2.中國(guó)人民解放軍第四五二醫(yī)院腫瘤科，成都 610021;3.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400038;4.黑龍江省哈爾濱市65426部隊(duì)醫(yī)院 150321;5.新疆軍區(qū)69246部隊(duì)醫(yī)院，烏魯木齊 580000)

面肌痙攣是一種好發(fā)于40～50歲女性的外周性肌張力障礙性疾病，發(fā)病率大約為10/10萬[1]。臨床以一側(cè)面神經(jīng)支配肌群的漸進(jìn)性、不隨意、無規(guī)律、無痛性、陣發(fā)性強(qiáng)直或陣攣性收縮為特征。常始于下眼輪匝肌，逐漸波及其他面肌[2]。面肌痙攣常有損患者形象，加重其心理負(fù)擔(dān)、影響社交。目前微血管減壓術(shù)是解除局部血管對(duì)面神經(jīng)壓迫刺激的治療方法，可達(dá)80%～90%的治愈率，但由于存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥限制了其廣泛應(yīng)用[3-4]。A型肉毒毒素是一種作用于神經(jīng)肌肉接頭處運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢的鋅肽內(nèi)切酶，它通過特異性切割位于突觸前膜上的SNAP-25(一種介導(dǎo)囊泡與突觸前膜的定位、融合的必需蛋白)，抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿(ACh)的釋放，而引起肌肉松弛，發(fā)揮治療作用。自1979年美國(guó)眼科醫(yī)生Scott首次在自愿者身上用Botox-A(A型肉毒毒素制劑)治療斜視獲得成功以來，肉毒毒素在神經(jīng)內(nèi)科中得到廣泛應(yīng)用。1985年Mauriello、Carruthers等首先應(yīng)用A型肉毒毒素治療面肌痙攣并取得了顯著療效，遂漸成為面肌痙攣(HFS)首選的治療方法。由于需要反復(fù)注射，A型肉毒毒素的長(zhǎng)期療效及安全性越來越受關(guān)注。為此，本研究對(duì)長(zhǎng)期重復(fù)應(yīng)用A型肉毒毒素治療面肌痙攣的療效及安全性進(jìn)行初步探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象 52例面肌痙攣患者均為本院神經(jīng)科2005年3月至2008年12月門診確診并接受A型肉毒毒素治療的患者，其中男21例，女31例，年齡28～83歲，平均(50.6±12.9)歲;病程2個(gè)月至20年，平均(4.6±4.1)年，左側(cè)患者 29例，右側(cè)患者23例;均為單側(cè)發(fā)病，均接受嚴(yán)密的病史詢問及體格檢查以排除繼發(fā)性面肌痙攣。均償試過藥物、針灸、理療等一種或多種方法治療后，效果不佳而放棄。納入標(biāo)準(zhǔn):有較長(zhǎng)的一側(cè)面肌不自主痙攣病史，符合《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):其他面部的運(yùn)動(dòng)障礙，如眼瞼痙攣、口-下頜綜合征、面肌抽搐、肌纖維持搐、精神心理性疾病等。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 所有患者均需完成包括以下內(nèi)容病史調(diào)查表。(1)一般情況:性別、年齡、民族、籍貫、住址、聯(lián)系方式、就診日期等。(2)面肌痙攣病史:發(fā)病年齡、患側(cè)、起病的部位、病情演變過程、加重誘發(fā)或緩解因素、痙攣程度、伴發(fā)癥狀、既往相關(guān)病史、治療史等。(3)接受肉毒毒素治療史:首次肉毒毒素治療的時(shí)間、療效、療效維持時(shí)間、治療時(shí)間間隔、治療次數(shù)、不良反應(yīng)等。

表1 兩組患者起效時(shí)間及療效達(dá)峰時(shí)間的比較(n)

1.2.2 分組方法 依據(jù)患者接受肉毒毒素治療的次數(shù)，分為首次治療組32例及長(zhǎng)期重復(fù)治療組20例(接受A型肉毒毒素治療超過4次者)。各組在年齡、男女比例及左右側(cè)分布上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2.3 痙攣程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 面肌痙攣強(qiáng)度評(píng)價(jià)參照Cohen分級(jí)[5]。0級(jí):無痙攣;Ⅰ級(jí):外部刺激引起輕度痙攣;Ⅱ級(jí):輕度，可見顫動(dòng)，無功能障礙;Ⅲ級(jí):中度，明顯痙攣，有輕度功能障礙;Ⅳ級(jí):重度，嚴(yán)重痙攣和功能障礙，影響工作和學(xué)習(xí)。

1.2.4 治療方法 使用蘭州生物制品研究所研制的注射用A型肉毒桿菌毒素(BTX-A S201號(hào))，為玻璃瓶裝凍干水溶性結(jié)晶品，每支含100 u，置于-5～-20℃低溫冰箱保存。使用時(shí)用生理鹽水稀釋至25 u/mL的濃度。根據(jù)痙攣部位和程度用1 mL注射器4號(hào)針頭對(duì)痙攣側(cè)眼輪匝肌和口輪匝肌進(jìn)行多點(diǎn)注射。(1)眼瞼注射點(diǎn)位于上、下瞼內(nèi)1/3和外 1/3距瞼緣2～3 mm處及外眥部顳側(cè)皮下(距外眥1 cm)眼輪匝肌處5點(diǎn)，每點(diǎn)0.15～0.2 mL，皮下注射。(2)面部注射點(diǎn)位于面部中、下及頰部、口角外部及下頜部;每點(diǎn)0.2 mL。痙攣較廣泛常需加鼻旁肌、前額肌，甚至頸闊肌。通常注射10個(gè)點(diǎn)，總劑量50 u。觀察30 min，患者無不適方可離院。有殘存痙攣者1周后可追加注射1次，注射部位及劑量根據(jù)受累肌肉選擇。

1.2.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) Shorr療效判定標(biāo)準(zhǔn):面肌痙攣強(qiáng)度由Ⅱ～Ⅳ級(jí)降至0級(jí)為完全緩解;由Ⅲ～Ⅳ級(jí)降至Ⅰ～Ⅱ級(jí)為明顯緩解;由Ⅳ級(jí)降至Ⅲ級(jí)為部分緩解。無效:痙攣分級(jí)無降低。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解患者出現(xiàn)面部任何部位的肉眼可見痙攣;部分緩解患者面肌痙攣程度加強(qiáng)Ⅰ級(jí)或Ⅰ級(jí)以上。隨訪本次肉毒毒素治療后開始起效的時(shí)間、達(dá)到最佳療效時(shí)間、治療前后痙攣程度及維持時(shí)間、不良反應(yīng)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析:定量資料以表示，兩組間比較年齡、病程的差異用t檢驗(yàn);兩組間性別、左右側(cè)分布的差異采用Pearson Chi-Square檢驗(yàn);兩組間療效起始時(shí)間、療效達(dá)峰時(shí)間、療效等級(jí)、療效維持時(shí)間的差異采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組起效和達(dá)峰時(shí)間比較 A型肉毒毒素注射后，兩組患者起效時(shí)間及療效達(dá)峰時(shí)間的資料經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 1。

表2 首次治療組治療前后痙攣程度的變化

2.2 兩組治療前后痙攣程度比較 A型肉毒毒素注射后，兩組治療前的痙攣程度及療效穩(wěn)定后的痙攣程度(表 2、3):等級(jí)資料經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩組分別進(jìn)行治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，說明肉毒毒素對(duì)首次治療者、長(zhǎng)期重復(fù)治療者均有顯著的治療效果。

表3 重復(fù)治療組治療前后痙攣程度的變化

2.3 兩組療效等級(jí)的比較 肉毒毒素治療后，兩組療效等級(jí)的資料經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.686)，見表 4。

表4 首次治療組、重復(fù)治療組療效的比較

3 討 論

Botox-A是厭氧肉毒梭菌在繁殖過程中產(chǎn)生的七型外毒素之一，通過其重鏈與膽堿能神經(jīng)末梢的特定受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，輕鏈發(fā)揮酶效應(yīng)，抑制突觸前膜乙酞膽堿的釋放，從而阻斷神經(jīng)肌肉的傳導(dǎo)。在肌肉注射治療劑量的Botox-A后，引起局部的化學(xué)性去神經(jīng)支配作用而致注射肌肉出現(xiàn)一過性麻痹與萎縮。選擇合適的肌注劑量，可迅速消除或緩解肌肉痙孿，改善其相關(guān)的疼痛、震顫、姿勢(shì)異常、運(yùn)動(dòng)障礙等表現(xiàn)，而不導(dǎo)致明顯的肌肉收縮力減弱。能明顯提高患者的生活質(zhì)量，故成為治療斜視、各種形式的局灶性肌張力障礙、痙孿狀態(tài)、不明原因肌肉肥大等癥狀的有效手段。但Botox-A作為一種強(qiáng)力、不可逆、可致死的神經(jīng)毒素，其治療安全性問題受到人們的普遍關(guān)注。

原發(fā)性面肌痙攣通常是由于面神經(jīng)在出腦干處受到顱骨小動(dòng)脈的搏動(dòng)性壓迫，導(dǎo)致偽突觸形成及面神元的異常興奮，引起面部肌肉的不自主痙攣[6]。此外，周圍性面癱、小腦腦橋角附近的腫瘤、顱骨畸形、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤及多發(fā)性硬化等引起面神損害可導(dǎo)致繼發(fā)性面肌痙攣[7]。兩者在性別、左右側(cè)分布及發(fā)病年齡均明顯相似，但兩者在具體的首發(fā)部位上有明顯的差異:原發(fā)性面肌痙攣常首發(fā)于眼周肌肉，遂后波及口輪匝肌，嚴(yán)重者累及頸闊肌;而繼發(fā)性面肌痙攣臨床上以上、下部面肌幾乎同時(shí)受累為特征;表現(xiàn)出兩者不同的病因及首先累及面神經(jīng)的不同部位[8]。

到目前為止面肌痙攣的治療方法比較多。(1)可用鎮(zhèn)靜、安定、抗癲癇等藥物，如魯米那鈉、氯硝安定、卡馬西平、氯苯氨丁酸等，僅對(duì)部分病例有效，且療效不肯定。(2)外科手術(shù):如微血管減壓術(shù)、面神經(jīng)阻滯術(shù)、電凝術(shù)、面神經(jīng)切斷吻合術(shù)、梳理術(shù)、經(jīng)皮穿刺射頻溫控?zé)崮g(shù)等。其中微血管減壓術(shù)是目前惟一針對(duì)病因的治療方法，并有較好療效。其他均有較高的復(fù)發(fā)率，且有不同程度的創(chuàng)傷及技術(shù)能力的限制，多數(shù)患者不易接受。1979年Scott等首次在自愿者身上應(yīng)用A型肉毒毒素治療斜視獲得成功，之后其在神經(jīng)科的應(yīng)用遂漸廣泛。自Mauriello 1985年首先將其用于對(duì)面肌痙攣的治療并取得了顯著的療效，A型肉毒毒素治療面肌痙攣已有20多年的歷史，它的近期療效及安全性已肯定。以往報(bào)道A型肉毒毒素治療面肌痙攣的顯療率高達(dá)75%～100%，療效維持時(shí)間平均2.80～3.57個(gè)月[9-10]，與本研究資料報(bào)道相一致。由于需要反復(fù)注射，近年來A型肉毒毒素治療面肌痙攣的長(zhǎng)期療效及安全性倍受關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示:與首次治療組相比，長(zhǎng)期重復(fù)治療者在療效起始時(shí)間，達(dá)峰時(shí)間、療效等級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明連續(xù)重復(fù)A型肉毒毒素治療復(fù)發(fā)的面肌痙攣仍然顯著有效，且起效時(shí)間，達(dá)峰時(shí)間、療效等級(jí)均保持不變。無全身嚴(yán)重不良反應(yīng)，局部不良反應(yīng)輕微，且短期內(nèi)可自然恢復(fù)。與既往大多數(shù)報(bào)道一致[11]。但也有報(bào)道重復(fù)應(yīng)用后，療效減弱，需增加注射劑量及注射位點(diǎn)甚至改變?nèi)舛径舅仡愋头侥芫S持原療效，認(rèn)為與機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體有關(guān)，盡量維持小劑量、重復(fù)治療時(shí)間間隔大于3～4月是避免抗體產(chǎn)生的有效方法。亦有報(bào)道重復(fù)應(yīng)用后A型肉毒毒素的療效可增強(qiáng)，可能是由于:(1)重復(fù)注射肉毒毒素的重疊作用;(2)肉毒毒素間接改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感覺反饋，抑制運(yùn)動(dòng)反射;(3)心理上的安慰作用[12]。

[1]Nilsen B，Le KD，Dietrichs E.Prevalence of hemifacial spasm in Oslo Norway[J].Neurology ，2004 ，63:1532.

[2]Wang A，Jankovic J.Hemifacial spasm:clinical findings and treatment[J].M uscle Nerve，1998 ，21:1740.

[3]叢志強(qiáng).面肌痙攣治療進(jìn)展[J].醫(yī)師進(jìn)修雜志，2000，23(12):10.

[4]李晨軍，張建設(shè)面肌痙攣治療進(jìn)展[J].西南軍醫(yī)，2004，6(4):41.

[5]Cohen DA ，Savino P，Stem MB ，et al.Boltulinum injection therapy for blepharos-ospasm;a review and report of 75 patients[J].Clin Neuropharmarol，1986 ，9(5):415429.

[6]Tan NC，Chan LL，Tan EK.Hemifacial spasm and involuntary facial movements[J].QJM ，2002 ，95(8):493.

[7]Gálvez-Jimé nez N ，Hanson MR，Desai M.Unusual causes of hemifacial spasm[J].Semin Neurol，2001，21(1):75.

[8]Durham PL，Cady R，Cady R.Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A:implications for migraine therapy[J].Headache，2004，44(1):35.

[9]羅蔚鋒，劉春風(fēng)，包仕堯，等.A型肉毒毒素治療面、瞼肌痙攣臨床研究[J].蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，20(3):237.

[10]羅蔚鋒，劉春風(fēng)，包仕堯，等.不同稀釋度A型肉毒毒素治療痙攣性斜頸的療效觀察[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2004，17(6):463.

[11]Defazio G ，Abbruzzese G ，Giranda P ，et al.Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm:a 10-year multicenter study[J].Arch Neurol，2002，59(3):418.

[12]Gordon MF，Barron R.Effectiveness of repeated treatment with botulinum toxin type A across different conditions[J].South Med J，2006 ，99(8):853.