奧卡西平或卡馬西平單藥治療部分性癲癇發作的Meta分析

彭 靜，李 浩，宋新文，汪 洋，劉，許 瓊（武漢市兒童醫院，武漢市 430016）

癲癇是世界范圍的常見病，其中70%的患者在開始藥物治療后很短時間內即可獲得長期緩解。目前，卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）被推薦作為部分性癲癇發作患者的首選用藥。奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）是一種新型抗癲癇藥，該藥于2000年1月由美國食品和藥品管理局（FDA）批準上市，2003年底在我國上市。雖然OXC與CBZ在結構上相似，但在藥動學、藥物相互作用、藥物不良反應（ADR）和劑量上存在顯著差別，因此在臨床上它們被看作不同的藥物[1]。由于OXC無自身肝藥酶誘導作用，生物利用度高，蛋白結合率低，療效好[2]，臨床曾經有人提出用OXC替代CBZ，但該建議一直存在爭議[3]。本文對OXC和CBZ治療部分性癲癇發作的療效和安全性作一系統評價，為臨床合理選擇抗癲癇藥物提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型。國內、外的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用隱蔽分組或盲法。研究文獻為全文文獻，語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象。經臨床診斷及實驗室檢查確診的部分性癲癇發作患者。患者種族、年齡和性別不限。

1.1.3 干預措施。OXC單藥治療組與CBZ單藥治療組比較。

1.1.4 結局指標。①控制率（療程中臨床完全無發作）；②總ADR發生率；③嚴重ADR退出率。

1.2 檢索策略

計算機檢索 Cochrane（1996～2010.06）、PubMed（1987～2010.06）、中國醫院數字圖書館（CHKD）（2002～2010.06），文件類型為RCT，Species：Human。英文檢索詞為“Oxcarbaze-pine carbamazepine”、“partial”，、“epilepsy”、“ seizure”。中文檢索詞為“奧卡西平”、“卡馬西平”、“部分性癲癇發作”。

1.3 文獻篩選、質量評價與數據提取

由2名評價員獨立篩選文獻，首先閱讀題目與摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，而后交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。納入文獻質量評價按照《Cochrane系統評價員手冊》5.0.0推薦的“偏倚風險評估”工具進行評價：1）隨機方法是否正確；2）是否做到隱蔽分組；3）是否采用盲法；4）是否有失訪或退出報道；5）是否有選擇性報告結果；6）是否考慮其他偏倚情況。所有質量標準均滿足者發生偏倚的可能性較低，評為A級；其中任意一條或多條部分滿足者相應偏倚發生可能性中等，評為B級；任意一條或多條完全不滿足者相應偏倚發生可能性較高，評為C級。數據提取使用自擬資料提取表，內容包括：研究者、例數、平均年齡、性別、平均給藥劑量、療程、結局指標。

1.4 統計學方法

使用RevMan 5.0.0軟件對本系統評價關注的指標進行描述，二分類變量資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）為療效分析統計量，連續性變量采用權重的均差（WMD）及其95%CI為療效分析統計量，檢驗水平α＝0.05，使用χ2檢驗進行異質檢驗（檢驗水準α＝0.10）。同時，根據I2判斷異質性大小，I2≤25%為低度異質性，25%～50%為中度異質性，≥50%為高度異質性。若研究間無異質性，采用固定效應模型進行數據合并分析；如研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及納入文獻特征

初檢獲得56篇文獻，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入7篇RCT文獻，剔除CBZ、加巴噴丁、拉莫三嗪、OXC和托吡酯5種藥物的多中心研究1篇，因為其中OXC組統計樣本在其他組統計樣本開始后才納入RCT，同一作者重復發表的文獻1篇，最后入選5篇[4～8]，其中中文2篇，英文3篇。5個RCT共納入454例癲癇病患者，其中OXC組232例，CBZ組222例。納入研究的基本信息詳見表1。

表1 納入研究的基本信息Tab 1 Basic data of included studies

圖1 OXC和CBZ控制部分性癲癇發作的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis of partial epilepsy seizure treated with oxcarbazepine and carbamazepine

2.2 納入研究方法學質量評價

本研究納入的5個RCT有3個為A級，2個為C級，結果詳見表2。

表2 納入文獻方法學質量評價Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 療效評價

5個研究均報道了治療的控制率，OXC組的控制率為58.99%（128/217），CBZ組的控制率為57.44%（112/195），Meta分析結果詳見圖1。同質性檢驗：χ2＝3.42，df＝4，P＝0.49＞0.10，I2＝0＜25%，表明該研究為低度異質性，可以用固定效應模型進行分析[RR1.09，95%CI（0.73，1.64）]，差異無統計學意義（Z＝0.43，P＝0.67＞0.05），顯示OXC和CBZ在部分性癲癇發作控制率上無明顯差異。

2.4 安全性評價

2.4.1 總ADR發生率。 5個研究均報道了總ADR發生情況，報道較多的ADR有疲勞、嗜睡、頭痛、頭暈和嘔吐等，OXC組總ADR發生率為44.78%（103/230），CBZ組總ADR發生率為57.73%（127/220），Meta分析結果詳見圖2。同質性檢驗：χ2＝3.96，df＝4，P＝0.41＞0.10，I2＝0＜25%，表明該研究為低度異質性，可以用固定效應模型進行分析[RR0.61，95%CI（0.41，0.91）]，差異有統計學意義（Z＝2.42，P＝0.02＜0.05），顯示OXC組總ADR發生率較CBZ組少。

2.4.2 嚴重ADR退出率。4個研究報道了嚴重ADR退出率，1個研究報道了因嚴重ADR而降低藥量的情況，OXC組嚴重ADR退出率為9.34%（20/214），CBZ組嚴重ADR退出率為18.32%（37/202），Meta分析結果詳見圖3。同質性檢驗：χ2＝0.19，df＝3，P＝0.98＞0.10，I2＝0＜25%，表明該研究為低度異質性，可以用固定效應模型進行分析[RR0.51，95%CI（0.28，0.92）]，差異有統計學意義（Z＝2.22，P＝0.03＜0.05），顯示OXC組嚴重ADR退出率較CBZ組少。

圖2 OXC和CBZ總ADR的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of total incidence of ADR after giving oxcarbazepine and carbamazepine

圖3 OXC和CBZ嚴重ADR退出率的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of drop-out rate resulted from serious ADR after giving oxcarbazepine and carbamazepine

2.5 發表性偏倚

用統計軟件RevMan 5.0.0制漏斗圖見圖4，各試驗均位于95%CI線內，表示無明顯發表偏倚。

圖4 OXC和CBZ控制部分性癲癇發作的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of partial epilepsy seizure treated with oxcarbazepine and carbamazepine

3 討論

OXC是2004年FDA推薦作為新診斷的部分性癲癇一線用藥。它是CBZ的10-酮類衍生物，通過阻斷神經細胞的離子通道來發揮抗癲癇作用。由于OXC能夠不經過P450酶直接轉換成活性代謝產物單羥基衍生物，因此它的副作用以及與其它藥物的相互作用比較少[3]。作為一種新型的抗癲癇藥物，國內、外已有多篇報道[9～11]OXC作為單藥或替代藥用于不同年齡段的癲癇患者，均有較好的療效和安全性，但大樣本、多中心、高質量的研究并不多。Meta分析是以綜合研究結果為目的，通過查閱文獻，收集與某一特定問題相關的多個研究并對這些研究的結果進行的統計分析。其優點是將幾個、甚至上百個研究者在不同地區進行研究及發表的研究結果進行整合后所得到的綜合結果（證據），因此更具說服力。本研究納入的5個對照OXC和CBZ的療效和安全性差異的研究，有3篇英文文獻質量較高（A級）。結果顯示，OXC和CBZ在部分性癲癇發作總控制率上無明顯差異（OXC組為58.99%，CBZ組為57.44%），但OXC的ADR發生率和嚴重ADR退出率均低于CBZ。研究結論經過漏斗圖檢測，各試驗均位于95%CI線內，表示無明顯發表偏倚。

本次研究結果仍然存在一些局限：（1）研究質量問題。本次納入的5個研究，樣本量均不大，且其中有2篇報道方法學質量偏低（C級），主要問題為未采用合理的盲法，無法消除選擇性偏倚；（2）本研究僅納入OXC與CBZ單藥的對比研究，與其它藥物的對比研究及OXC替代其它藥物的對比研究將在進一步的研究中報道。

綜上所述，本次分析結果在安全性上與上述5篇文獻結論基本一致，OXC治療部分性癲癇發作療效并不優于CBZ，但前者安全性較后者更好。OXC憑借比CBZ更好的耐受性，可用于治療無法耐受CBZ或需長期服藥控制的癲癇患者，特別是兒童、婦女等特殊人群。但是，二者在療效上的差異仍有待進一步的證實，期望今后能通過對二者作用機制的揭示及更多大樣本、多中心、高質量研究對其作進一步評價。

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