非小細胞肺癌三維適形放療分割方式研究

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(1石家莊市第一醫(yī)院,石家莊 050011;2石家莊市友誼醫(yī)院;3石家莊市第七醫(yī)院)

肺癌的發(fā)病率和病死率占我國城市惡性腫瘤的首位,其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占全部肺癌的80%。大多數(shù) NSCLC患者確診時已為中晚期,因此以放療為主的放化療成為基本治療模式,但公認的時間—劑量分割模式尚未確立。本研究探討了三維適形放療(3DCRT)不同時間—劑量分割方式的差別,為臨床治療選擇適當方式提供指導。我們采用常規(guī)、大分割和常規(guī)大劑量三種方式對比觀察 178例Ⅲ期 NSCLC患者的治療結(jié)果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 2002年 12月 1日～2005年3月 30日石家莊市第一醫(yī)院放療中心 178例NSCLC患者,經(jīng)病理學或細胞學確診,并經(jīng) B超、CT和 ECT等輔助檢查排除遠處轉(zhuǎn)移,按 1997年 UICC分期標準定為Ⅲ期(不包括伴胸水、心包積液、上腔靜脈壓迫綜合征者);所有患者均為初治,卡氏評分＞70;腫瘤直徑 ＜13 cm,照射容積 216～420 cm3、平均 280 cm3;無可能影響治療計劃按期完成的嚴重內(nèi)科疾病,無其他腫瘤病史。隨機分為常規(guī)組(60例)、常規(guī)大劑量組(59例)和大分割組(59例)。三組臨床資料分布與可比性無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

1.2 治療方法 三維激光定位燈確定CT掃描 Mak點層面并用鉛粒標記。采用強化 CT以腫瘤區(qū)上下0.8～1.0 cm、腫瘤區(qū) 0.3 cm連續(xù)慢速掃描(4 s/層),通過延長掃描時間獲得腫瘤在整個呼吸過程中的整個軌跡。將 CT圖像傳輸至三維治療計劃系統(tǒng),醫(yī)生勾畫靶區(qū)及確定需保護的正常組織器官。肺內(nèi)病變在肺窗中勾畫,縱隔病變在縱隔窗勾畫。大體腫瘤體積(GTV)包括影像可見腫瘤病灶,包括轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié);臨床靶體積(CTV)或個體化腫瘤靶體積(ITV)在 GTV基礎上外放 8.0 mm;計劃靶體積(PTV)在 CTV基礎上外放上下 1.0 cm、左右0.6 cm;物理師進行放療計劃設計及劑量分布的調(diào)整,PTV以≥95%劑量包繞。重要臟器限值為肺V20＜30%,平均肺劑量 ＜20 Gy;脊髓(任一點)≤43 Gy,食管≤50 Gy＜50%,心臟≤40Gy＜50%。常規(guī)組 2 Gy/次,5次 /周,共 33～36次;常規(guī)大劑量組2.5～ 2.8 Gy/次 ,5次 /周,共 25～ 20次;大 分割組3.3～ 3.6Gy/次 ,3次 /周 ,共 18～ 15次 ;三組等效生物劑量均為 66～72 Gy,常規(guī)組、常規(guī)大劑量組、大分割組分別為 68.5、69、68 Gy。常規(guī)大劑量組、大分割組根據(jù)線性二次模型并參考時間劑量因子進行等效生物劑量轉(zhuǎn)換。治療計劃確認后,常規(guī)在模擬機或 CT下復位并校正。用 6MV BJ-6B加速器 X射線進行三維適形放療。各組病例在放療結(jié)束后 15 d開始給予 NP方案(蓋諾 25 mg/m2,第 1、8天,順鉑20mg/m2,第 1～5天)輔助化療 4周期。治療期間每周查血常規(guī) 1～2次,兩周查肝、腎功能 1次。

1.3 療效觀察及不良反應評定 每例患者在放療結(jié)束后 3個月進行近期療效評價。腫瘤灶退縮評價根據(jù)治療前后 CT或 MRI的改變進行。完全緩解(CR)為腫瘤完全消退至少維持 4周;部分緩解(PR)為腫瘤消退≥50%至少維持 4周且無新病灶出現(xiàn);無變化(NC)為腫瘤消退 ＜50%或增大 ＜25%;進展(PD)為腫瘤增大≥25%。以 CR+PR計為有效率。全部病例隨訪滿 3 a。按美國腫瘤放射治療協(xié)作組早期放射反應評分標準評價不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 17.0統(tǒng)計軟件,對可比性、近期療效和不良反應差異用 χ2檢驗和方差分析,局部控制率、生存率用 Kaplan-Meier法計算并行Logrank檢驗。以 P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療及隨訪情況 放療中有 4例(常規(guī)組 2例、常規(guī)大劑量組 1例、大分割組 1例)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移,1例(大分割組)不能耐受早期放射反應退出治療組,其他患者均完成了放療計劃;化療中常規(guī)大劑量組 1例進行了 2周期化療,大分割組 1例進行了3周期化療,視同完成治療計劃,最終共有 173例患者入組評價。隨訪至 2008年 9月,失訪 3例,隨訪率為98.3%。

2.2 近期療效 常規(guī)組 CR、PR、近期有效率分別為 6例、34例、69%,常規(guī)大劑量組分別為 17例、30例、81%,大分割組分別為 13例、31例、78%。近期有效率大分割組和常規(guī)大劑量組高于常規(guī)組,但差異無統(tǒng)計學意義 (78%、81%、69%;χ2=2.40,P=0.310);常規(guī)大劑量組完全緩解率最高(P＜0.05)。2.3 遠期療效 見表1。

表1 各組遠期療效比較[例(%)]

2.4 療程比較 常規(guī)組、常規(guī)大劑量組、大分割組放療所需時間分別為(50±3)、(31±4)、(38±4)d,常規(guī)大劑量組、大分割組少于常規(guī)組(P＜0.05)。

2.5 不良反應 見表2。

表2 各組患者早晚期放射不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

放療是 NSCLC主要治療手段之一,其中常規(guī)放療療效較差,Ⅲ期 NSCLC患者的 5 a生存率僅 5%～10%。3DCRT的引入使高劑量區(qū)分布的形狀在三維方向上與病變(靶區(qū))的形狀更為一致,能在減少或不增加不良反應前提下提高靶區(qū)劑量,即提高了治療增益比。研究發(fā)現(xiàn) 3DCRT能顯著提高NSCLC的局部控制率和生存率[1,2],但其最佳的時間—劑量分割方式尚無定論,即在分次劑量、照射間隔時間和總治療時間之間如何進行分配更為合理尚無統(tǒng)一標準。本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)大劑量組完全緩解率、3 a生存率和局部控制率優(yōu)于常規(guī)組及大分割組,提示常規(guī)大劑量組在長期療效上更好,可能隨著隨訪時間的延長其優(yōu)勢會更為明顯。

NSCLC屬于上皮源性腫瘤,放射生物學研究表明多數(shù)上皮源性腫瘤的控制與劑量之間存在著劑量—效應關系。Chen等[3]研究證實 NSCLC放療療效與療程有關,總療程延長,局部控制率下降。臨床研究也提示在常規(guī)放療中殘存腫瘤細胞存在著加速再增殖,且腫瘤細胞加速再增殖多發(fā)生在放療后半程[4]。我們采用大分割和常規(guī)大劑量分割方式,在平均 35 d內(nèi)完成了較高劑量的放療,其療程均明顯短于常規(guī)組,在保證較高劑量強度的同時使腫瘤干細胞在出現(xiàn)后期加速再增殖前將其殺滅;而大分割和常規(guī)大劑量兩種分割方式在療效上似略有差別,但不排除大分割隔日治療有可能使部分亞致死性腫瘤細胞有機會進行再修復而影響療效。

目前Ⅲ期 NSCLC應采用綜合治療已成為共識。考慮到同步放化療不良反應的疊加不利于三種放療分割模式間不良反應的比較,我們選擇了序貫放化療模式,以盡量剔除化療因素對部分結(jié)果的影響。本研究發(fā)現(xiàn),不同劑量分割模式對患者的急性不良反應的發(fā)生無明顯影響。遠期不良反應主要是放射性肺纖維化,理論上講單次大劑量放療有可能加重遠期肺損傷。本研究也觀察到大分割組放射性纖維化發(fā)生率高于常規(guī)組,提示當單次劑量升至 3.3～3.6Gy時,遠期肺損傷可能會明顯增加。但這種增加是相對于三維適形放療的常規(guī)分割而言,當 PTV以≥95%劑量包繞、肺 V20＜30%、平均肺劑量 ＜20 Gy情況下,射野路徑上肺組織受量即使在 3.3～3.6Gy/次時,也只有 1.6～2.0 Gy/次仍略低于普通放療肺組織受量;因此仍較普通放療肺纖維化發(fā)生率低。即便如此,由于肺屬于中晚期反應組織,在單次劑量及總劑量均較高時對晚期放射性肺損傷仍須給予高度重視[5]。

總之,2.5～ 2.8Gy/次,5次 /周,治療 25～ 20次的常規(guī)大劑量模式具有療效較好、不良反應仍在可接受范圍的特點,減少了放療次數(shù),既有利于擺位精確性的提高,又可減少患者的經(jīng)濟負擔和心理不適,可考慮作為三維適形放療Ⅲ期 NSCLC的首選治療模式。3DCRT技術(shù)為改變分割方式提供了技術(shù)支持,但時間—劑量分割的最佳方式仍是放療界需要深入研究的課題。

[1]吳德華,陳龍華.非小細胞肺癌三維適形放射治療療效觀察[J].中華放射腫瘤學雜志,2003,12(4):220-222.

[2]Bradley JD,Ieum wananon thachai N,Purdy JA,et al.Grosstumor volume,critical prognosic factor in patients treated with three-dimensional conformal radiation therapy for non-small cell lung carcinoma[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2002,52(1):49-57.

[3]Chen M,Jiang GI,Fu XL,et al.The impact of overall treatment time on outcomes in eadiation therapy for non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2000,28(1):11-19.

[4]Mehta M,Scrimger R,Mackie R,etal.A new approach dose escalation in non-small cell cancer[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2001,49(1):22-33.

[5]Farray D,Mirkovic N,Albain KS.Multimodality therapy for stageⅢnon-small-cell lung cancer[J].JClin Oncol,2005,23(14):3257-3269.