拉米夫定的不良反應分析

王艷芝

（吉林省雙遼市中醫院藥劑科，吉林雙遼 136400）

拉米夫定作為一種新的核苷類抗病毒藥物，自1991年問世以來，已在世界范圍內廣泛用于乙型肝炎病毒（HBV）和艾滋病病毒（HIV）感染者的抗病毒治療。較早的臨床安全性研究認為，拉米夫定安全無毒、無“三致”（致畸、致癌、致基因突變）作用[1]。但隨著臨床應用的日趨普遍，其不良反應的發生率和報告頻度亦逐年遞增。本文根據我院近年收治的乙型肝炎患者接受拉米夫定治療后產生的不良反應進行總結性研究，歸納如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本資料來源于我院2003年1月～2009年5月收治的236例接受拉米夫定治療的慢性乙肝患者，其中，男138例，女98例；年齡最大71歲，最小13歲，平均42歲?；颊唛g年齡、性別、病情方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

成人每次每日口服100 mg。兒童為3 mg/kg，1次/d。12歲后用成人劑量用藥3～6個月，經復查仍為顯效者，可停藥觀察。有前C區變異患者，療程應適當延長，血清HBVDNA的PCR結果轉陰且伴肝功能正常后3～6個月，經復查后考慮停藥觀察。治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。

1.3 常見不良反應

1.3.1 停藥反跳及肝功能衰竭 因本藥僅抑制敏感毒的DNA聚合酶活性而使病毒復制速度減慢、血清含量減少，但不能將病毒完全從人體清除，故療程過短（＜6個月）時，停藥后易發生反跳，不僅出現肝功能異常，病毒復制指標由陰轉陽，有時病毒含量甚至可高于治療前水平。部分人用藥時間雖長達1～1.5年，仍難幸免。臨床表現為停藥后肝炎復發，有的原本為HBV攜帶，肝功能正常，用藥后驟停，反可誘發肝功能衰竭[2]。

1.3.2 過敏反應 Aquilina等也報道了1例31歲男性患者，因血清HIV陽性應用印地那維（indinavir）1200 mg/d，拉米夫定300 mg/d和齊多夫定500 mg/d治療。治療3 d后，出現全身瘙癢和廣泛的斑丘疹及膿皰，并迅速發展為剝脫性皮炎。給予腎上腺皮質激素治療后患者癥狀改善，停止抗病毒治療后，患者皮損痊愈。不能除外其他兩種藥物引起的可能性[3]。

1.3.3 對肝臟的影響 Honkoop等報告1例29歲的中國男性用拉米夫定100 mg/d治療慢性乙型肝炎[4]，第16周，肝功能恢復正常，停用拉米夫定；4個月后，轉氨酶上升至正常上限的100倍，并出現黃疸，給予強的松治療后，患者的血清膽紅素和ALT下降，凝血因子恢復正常。

1.3.4 對脂肪代謝的影響 據報道，4例患者在用拉米夫定和其他抗病毒藥治療HIV感染期間發生嚴重的血管疾病。1例54歲的女性患者，在單獨應用拉米夫定100 mg/d治療乙型肝炎的第58周發生急性心肌梗死。在治療前后均無血脂的檢查，對其心肌梗死與藥物的相關性尚待進一步研究[5]。

1.3.5 對新生兒的影響 據報道，1例男嬰在子宮內接觸核苷類逆轉錄酶抑制劑后發生嚴重貧血。另外，還有甲溝炎，血友病出血、粒細胞減少、乳酸性酸中毒、凍肩綜合征、胰腎綜合征、進行性多發性腦白質病、分枝桿菌性淋巴結炎等都有相關的不良反應報道。

2 結果

本組236例患者中，1例因交通意外后轉院而中斷本院治療，其他患者在治療1～4年過程中出現不良反應及耐藥情況，見表1。

235例患者服藥后，停藥返跳、甲溝炎和耐藥與用藥時間相關，有顯著性差異（P＜0.05）。

表1 用藥1～4年中236例乙肝患者出現不良反應及耐藥情況（例）

3 討論

拉米夫定的作用機制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。拉米夫定可迅速有效降低血清HBV DNA水平，但是停藥后復發率高，長期應用可導致病毒變異。拉米夫定是一個抑制病毒的藥物，并不能清除乙型肝炎病毒，因為對乙型肝炎病毒cccDNA沒有作用，cccDNA在人體內的半衰期為3～4年，如果cccDNA持續存在，病毒就不會得到清除，停藥后必然復發。因此在應用拉米夫定時，其療效并不完全取決于藥物本身，還與患者對HBV的特異性免疫反應狀態及病毒毒力密切相關，對于特異性免疫反應弱的患者單獨應用拉米夫定很難達到清除病毒的目的，還要想辦法提高機體對HBV特異性免疫反應，可以考慮聯合應用胸腺肽、治療性疫苗及高效價乙肝免疫球蛋白等[5]。拉米夫定雖然見效快，隨用藥時間的延長患者發生病毒耐藥變異的比例增高，從而限制其長期應用[6]。部分患者在發生病毒耐藥變異后會出現病情加重，少數甚至發生肝功能失代償。拉米夫定在所有研究過的患者人群中耐受性相對良好。在二期和三期臨床試驗中，沒有因總劑量增加和療程的延長而出現相關不良反應發生率的增加。在臨床試驗中，由于不良反應而停止拉米夫定治療的情況少見。

[1]周璐,楊英,柯英.拉米夫定不良反應分析[J].中國藥房,2006,8(6):2.

[2]張定鳳.拉米夫定臨床應用指導意見[J].中華肝臟病雜志,1999,7(3):189.

[3]中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎的診斷標準[J].中西醫結合肝病雜志,2001,11(1):56.

[4]姚光弼,崔振宇,姚集魯.國產拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期臨床試驗[J].中華肝臟病雜志,2003,11(2):103.

[5]李磊,韓青,劉貴杰.拉米夫定致嚴重不良反應2例[J].實用中西醫結合臨床,2005,5(2):2

[6]李婧,周榮,趙艷.18例拉米夫定不良反應及其護理[J].護理學雜志,2004,19(21):75.