八厘麻毒素的提取及其半數致死量研究＊

程慧珍，丁伯平，張年寶，陳 雷，黃幀檜

(皖南醫學院藥理學教研室·中藥藥理國家三級實驗室，安徽 蕪湖 241002)

羊躑躅(Rhododendron molle G.Don)是杜鵑花科杜鵑花屬羊躑躅亞屬植物，屬落葉灌木，俗稱鬧羊花，曾用于治療風濕病、高血壓、瘧疾等疾病，也是有效的殺蟲劑。因其毒性大，故應用不廣泛，醫院藥房中難見此藥，但為民間常用中草藥。八厘麻毒素(rhomotoxin)即鬧羊花毒素Ⅲ(rhodojaponinⅢ)，是羊躑躅成熟果實中提取的有效成分，也是重要的毒性成分，臨床上用于治療心動過速、高血壓等疾病并取得了明顯的效果。筆者參考有關文獻[1-2]，從羊躑躅果實中提取八厘麻毒素并進行了急性毒性試驗，現報道如下。

1 儀器與動物

羊躑躅果實購自亳州華申藥業有限公司。旋轉蒸發儀，恒溫水浴鍋，加熱回流裝置，抽濾裝置，柱層析硅膠(200～300目硅膠G，上海盛亞化工有限公司)。小白鼠20只，體重18～22 g，雌雄各半，由本校動物房提供。

2 方法與結果

2.1 提取與分離

取羊躑躅果實13 kg，粉碎后加入80%乙醇浸泡16～20 h，然后用80%乙醇以1∶4的體積比加熱回流4 h，連續4次，每次更換乙醇，合并濾液，減壓濃縮回收乙醇，提取物依次用醋酸鉛、堿式醋酸鉛沉淀完全，濾液用飽和硫化鈉脫鉛，以等量氯仿萃取3次，回收氯仿，減壓濃縮萃取液。濾液用飽和硫酸鈉脫水蒸干，得白色固體約20 g，以200～300目硅膠G進行柱層析，洗脫液為氯仿-丙酮-甲醇，梯度洗脫(體積比由 140∶10∶5過渡到 120∶10∶5)，分段收集洗脫液，減壓濃縮，蒸干，用丙酮重結晶3次，得白色結晶3 g，即為八厘麻毒素。

2.2 急性毒性試驗

取小白鼠，將八厘麻毒素以灌胃方式給藥，用序貫法測量半數致死量(LD50)。最大劑量為12 mg/kg，劑量稀釋比為1∶0.7。小白鼠中毒癥狀表現為嘔吐、后肢肌肉癱瘓、呼吸急促、驚厥而死亡。試驗結果采用Dixon-Mood法[3]進行分析，結果見表1。由表1計算得八厘麻毒素的 LD50為7.609 mg/kg，LD50的95%可信區間為[5.9602，9.7126]。1993 年毛煥元等[4]測得八厘麻毒素腹腔注射的 LD50為0.522 mg/kg，與本試驗結果的差異可能是由于制劑及給藥途徑不同所致。

表1 八厘麻毒素急性毒性試驗結果

3 討論

八厘麻毒素[5-6]被藥典列為劇毒藥，但在高血壓的治療中曾取得良好療效，并且被制成注射液和口服片劑，而目前在市場和醫院中卻難見其出售或使用，推測可能因為其副作用大而限制了使用。該藥易致心率減慢及降壓過度，可致急性循環衰竭，還能抑制呼吸而引起呼吸衰竭，如果搶救不及時就有死亡的可能。

中醫藥在防治高血壓中具有西藥不可替代的優越性。如利血平是從蘿芙木中提取的生物堿，自1949年至19世紀70年代初一直為主要的降壓藥，因長期大劑量服用可引起抑郁癥、性功能障礙及乳腺癌等毒副作用而被我國和其他一些國家淘汰。北京降壓0號(含利血平0.1 mg、硫酸雙肼屈嗪12.5 mg、氫氯噻嗪12.5 mg、氨苯蝶啶12.5 mg)[7-8]在我國應用已超過30年的歷史，長期應用優于單一西藥。高血壓治療常需聯合用藥，以降低單一用藥引起的代償反應，減少單一用藥的劑量，可以增加療效、減少不良反應。而該復方制劑中各藥協同作用的降壓效果肯定，利血平及各藥較單用劑量減少，長期服用依從性好。

羊躑躅始載于《神農本草經》，在跌打損傷、風濕、疼痛、高血壓等疾病的治療中都取得了良好效果，從其果實中提取的八厘麻毒素曾作為降壓藥用于臨床，效果顯著。毛煥元等[4]在動物試驗中發現八厘麻毒素對心、肝、腎等器官沒有明顯毒性作用，在治療劑量內是安全的。若因其毒副作用而不敢在臨床上應用，則甚為可惜。筆者認為，如果將八厘麻毒素制成復方制劑或用于聯合用藥，減少八厘麻毒素的用量，就可以減少甚至消除其不良反應，發揮最佳的降壓效果，這將會是一件非常有意義的事情。

[1]易衛平，邱漢嬰，鄭錦鴻，等.八厘麻毒素的提取分離、改造及藥理作用[J]. 中國新藥雜志，2006，15(19):1655-1658.

[2]劉助國，潘心富，陳常英，等.中國羊躑躅花化學成分研究[J].藥學學報，1990，25(11):830-834.

[3]孫瑞元.定量藥理學[M].北京:人民衛生出版社，1987:204-205.

[4]毛煥元，李崇漁，馮義柏，等.八厘麻毒素對動物的急性中毒性實驗[J].華中科技大學學報(醫學版)，1981，10(1):35-37.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京:人民衛生出版社，1977:9-11.

[6]毛煥元，涂源淑，聶福鼎，等.八厘麻毒素對129例高血壓患者快速降壓的臨床觀察[J].武漢醫學院學報，1980，9(1):77-81.

[7]武軼群，何 柳，宋 巖，等.降壓0號治療原發性高血壓有效性和安全性的系統評價[J].中華疾病控制雜志，2009，13(3):225-231.

[8]李運德，邵 華.復方降壓片治療原發性高血壓療效觀察[J].實用臨床醫學，2001，2(4):70-71.