尼麥角林緩釋片制備工藝研究

張 芳

(內蒙古醫學院第一附屬醫院藥劑科，內蒙古 呼和浩特 010050)

尼麥角林緩釋片制備工藝研究

張 芳

(內蒙古醫學院第一附屬醫院藥劑科，內蒙古 呼和浩特 010050)

目的 研究尼麥角林緩釋片的制備工藝。方法 以羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚乙二醇6000(PEG 6000)為基本骨架材料，乳糖和微晶纖維素為稀釋劑，采用濕法制粒制備尼麥角林緩釋片。通過正交設計優化出尼麥角林緩釋片的處方，按2005年版《中國藥典(二部)》附錄溶出度測定法第一法測其釋放度。結果 所制備的緩釋片在12 h內呈現良好的一級釋放特征。結論 通過正交設計優化的尼麥角林緩釋片處方為最優處方，體外釋放與進口的尼麥角林緩釋片相比無顯著性差異。

尼麥角林;緩釋;制備工藝;釋放度

Abstract:Objective To study the preparation method of Nicergoline Sustained Release Tablets.Methods With HPMC and PEG 6000 as the basic skeleton materials，lactose and microcrystalline cellulose as diluent，the wet granulation was used to prepare Nicergoline Sustained Release Tablets.The prescription of Nicergoline Sustained Release Tablets was optimized by orthogonal design.According to the first method of dissolution assays in the appendix of the Chinese Pharmacopoeia(2005 version)，the release was measured.Results The sustained release tablets prepared by this method showed the better first-order release characteristics within 12 h.Conclusion The prescription of Nicergoline Sustained Release Tablets optimized by orthogonal design is optimal，which in vitro release has no significant difference compared with the imported Nicergoline Sustained Release Tablets.

Key words:nicergoline;sustained release;preparation technology;release

尼麥角林是一種麥角林衍生物，臨床主要用于治療急慢性腦血管障礙或腦血管代謝功能不良及急慢性周圍循環障礙。國內有該藥的普通片劑，但需多次給藥，患者服用不便。筆者在預試驗的基礎上，以羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚乙二醇6000(PEG 6000)為基本骨架材料、乳糖和微晶纖維素為稀釋劑制備尼麥角林緩釋片，并采用正交設計優化出最佳制備處方。現報道如下。

1 儀器與試藥

ZRS-8G型智能溶出度試驗儀;Agilent 8453型紫外分光光度計;AL104型電子天平(梅特勒);DHG-9145型恒溫干燥箱;TDP5T型單沖壓片機;WK60型微型顆粒機。尼麥角林原料(國外進口);尼麥角林對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為100742-200501);HPMC(上海卡樂康公司);PEG 6000，乳糖，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30，安徽山河藥用輔料有限公司)。

2 方法與結果

2.1 體外溶出度測定[1]

波長選擇:取尼麥角林原料與輔料適量，分別用0.1 mol/L的 HCl溶解后濾過，取濾液在200～400 nm波長范圍內掃描。結果尼麥角林在288 nm波長處有最大吸收，各輔料在此波長處無吸收，故確定測定波長為288 nm。紫外吸收光譜見圖1。

標準曲線繪制:精密稱取尼麥角林對照品25 mg，用0.1 mol/L的 HCl溶解并稀釋至 50 mL，然后分別取 1，2，4，6，7，8 mL，用0.1 mol/L的HCl稀釋至100 mL，以0.1 mol/L的HCl為空白，在288 nm波長處測定吸光度，以質量濃度對吸光度進行線性回歸，得回歸方程 C=0.159 00+53.345 0 A，r=0.999 73(n=6)。結果表明，尼麥角林質量濃度在5～40 μg/mL范圍內與吸光度線性關系良好。

回收率試驗:稱取一定量尼麥角林對照品與處方量輔料，用0.1 mol/L的HCl溶解后測定溶液的吸光度，代入標準曲線。結果平均回收率為99.8%，RSD=0.030%(n=6)。

2.2 處方篩選

在預試驗和總結大量文獻資料的基礎上[2]，確定影響尼麥角林緩釋片的主要因素為HPMC用量(因素A)、PEG 6000用量(因素B)、稀釋劑乳糖與微晶纖維素的配比(因素C)。黏合劑用10%的PVP K30和70%的乙醇液，濕法制粒壓片。選用3因素3水平正交設計L9(33)制備緩釋片，測定各處方在1，4，8 h時的累積釋放度。采用綜合評分法，1 h累積釋放量(P1)以20%為標準，計算公式為|P1-20%|;4 h累積釋放量(P4)以50%為標準，計算公式為|P4-50%|;8 h累積釋放量(P8)以75%為標準，計算公式為|P8-75%|。總分 Y的計算公式為 Y=|P1-20%|×1+|P4-50%|×1+|P8-75%|×1。總分最低者的釋放量與所定標準接近。

L9(33)試驗結果見表1-3。由表3正交試驗方差分析[3]結果可知，P ＞0.05，說明3因素間無顯著性差別，但據表2直觀分析，總分Y值越小，緩釋效果越好，總分最低者表明釋放量與所定標準接近。當條件為A2B2C3時，總分 Y值最小(0.061)，因此各因素的最佳條件應為A2B2C3。緩釋效果最終需經體內外相關性試驗進一步證實。

2.3 釋藥規律研究

為說明尼麥角林緩釋片的釋藥規律，分別采用各種方程對最佳條件制備的樣品的體外釋放曲線進行擬合[4]。結果見表4。可見，樣品中尼麥角林的曲線用一級方程擬合后相關性較好。緩釋片遇水，首先在表面潤濕形成水凝膠層，使表面藥物溶出，凝膠層繼續水化，骨架溶脹，凝膠層增厚，藥物可通過凝膠層向溶出介質擴散，同時骨架水化溶蝕，使藥物釋放。

圖1 紫外吸收光譜圖

表1 L9(33)因素水平表

表2 L9(33)正交設計與結果

表3 方差分析結果表

表4 尼麥角林緩釋片釋放曲線的3種擬合方程

2.4 釋藥行為比較的數據分析

采用美國食品與藥物管理局(FDA)推薦的相似因子法[5]，比較本品(自制片劑)與國外相同制劑的累積釋放度(見表5)。根據下列公式計算相似因子 f2。

式中 Rt為參比樣品 t時的累積釋放度，Tt為試驗樣品 t時的累積釋放度。當 f2值在50～100時，可認為兩種制劑的釋放曲線相似，f2越接近100，相似程度越高。結果 f2=75.85，表明自制片劑與國外進口制劑具有相同的釋藥行為。

表5 自制片劑與國外進口片劑的累積釋放度比較(%)

2.5 處方工藝驗證

按以上確定的最佳處方工藝連續制備3批尼麥角林緩釋片，用已建立的釋放度測定方法測定釋放度并按一級方程擬合。結果見表6和表7，表明最終確定的本品處方及工藝穩定、可行。

表6 3批尼麥角林緩釋片累積釋放度測定結果(%)

表7 3批尼麥角林緩釋片釋放曲線的一級擬合方程

3 討論

本研究結果顯示，對尼麥角林緩釋片釋放行為影響較大的因素為HPMC與PEG 6000的用量。經處方篩選發現，當HPMC與PEG 6000的用量分別為35%與10%時，所制片劑具有良好的釋放效果，其釋放行為與國外進口制劑近似，并能以一級方程較好地擬合。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業出版社，2005:附錄75.

[2]熊 英，徐振岳，關旭久.淫羊藿總黃酮緩釋片處方工藝研究[J].中醫藥學刊，2005，23(12):2 270-2 271.

[3]方積乾.醫藥數理統計方法[M].第3版.北京:人民衛生出版社，1999:170.

[4]董志超，蔣雪濤.羥丙甲纖維素在凝膠骨架中的含量與水溶性藥物釋放機制的關系[J].藥學學報，1996，31(3):43.

[5]呂 丹，裴元英.HPMC-卡波普緩釋親水凝膠骨架片的研制和釋藥影響因素的考察[J].中國藥學雜志，2001，36(9):603-606.

Study on Preparation Technology of Nicergoline Sustained Release Tablets

Zhang Fang
(Department of Pharmacy， First Affiliated Hospital of Neimenggu Medical College， Huhhot， Inner Mongolia， China 010050)

TQ461;R945;R972

A

1006－4931(2010)15－0041－03

2009－08－10;

2009－10－29)