多司馬酯膠囊的制備處方工藝優化＊

陳優生，鄧桂興，吳繼平，王 霆

(1.廣東食品藥品職業學院制藥系，廣東 廣州 510520;2.廣州威爾曼新藥開發中心，廣東 廣州 510075)

多司馬酯膠囊的制備處方工藝優化＊

陳優生1，2，鄧桂興2，吳繼平1，王 霆2

(1.廣東食品藥品職業學院制藥系，廣東 廣州 510520;2.廣州威爾曼新藥開發中心，廣東 廣州 510075)

目的 優化多司馬酯膠囊的制備工藝，提高其溶出度。方法 以溶出度為指標進行考察，用正交設計優化多司馬酯膠囊的生產工藝。結果 最佳處方組成為多司馬酯67%，微晶纖維素20%，交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)10%。結論 所選處方合理，分散均勻性好。

多司馬酯;膠囊;制備工藝

Abstract:Objective To optimize the preparation technology of Dosmalfate Capsules for increasing its dissolution.Methods With the dissolution rate as index，the orthogonal design L9(34)was used to screen out the best preparation technology.Results The optimal prescription was set as 67% dosmalfate，20% MCC and 10% PVPP.Conclusion The preparation prescription of Dosmalfate Capsules is reasonable and feasible with good dispersibility and uniformity.

Key words:dosmalfate;capsules;preparation

多司馬酯是Faes公司研制開發的胃黏膜保護藥，2005年在西班牙上市，商品名Diotul。R.Corcostegui等[1]通過大鼠胃潰瘍實驗模型研究發現，多司馬酯能抑制胃酸分泌，可用于治療急慢性的胃及食道潰瘍和防治胃損傷。Isabel等[2-3]研究發現多司馬酯能治療三硝基苯硫酸誘導的急慢性大鼠結腸炎，還能防護右旋糖酐硫酸鈉所致結腸炎。多司馬酯為治療胃潰瘍的良藥，不良反應小，但難溶于水，其普通片劑存在崩解性能較差、起效較慢等不足，臨床應用受限。多司馬酯膠囊為多司馬酯加適量輔料制成，克服了普通片劑的不足，提高了療效，擴大了臨床應用。筆者通過正交試驗，以溶出度為指標對輔料與處方進行了篩選，現報道如下。

1 儀器與試藥

HLSG 100型高效濕法混合制粒機(泰州市黎明制藥機械有限公司);HDJ型多向運動混合機(常州市長江干燥設備有限公司);TSP187型一體式膠囊填充機(浙江匯力膠囊有限公司);ZRS28G型智能溶出儀(天津大學無線電廠);XS105型十萬分之一Mettker Toledo電子天平。交聯聚乙烯吡咯烷酮(批號為070612)、聚乙烯吡咯烷酮(批號為070630)均為德國BASF公司產品;低取代羥丙基纖維素(批號為071023)、交聯羧甲基纖維素鈉(批號為080528)均為淮南山河藥用輔料有限公司產品;微晶纖維素(山東聊城制藥廠，批號為081206);多司馬酯原料(自制，批號為081023);藥用空心膠囊(浙江匯力膠囊有限公司，批號為081026)。

2 方法與結果

2.1 輔料選擇

為了提高多司馬酯的溶出度并便于填充，可加入一定的填充劑等輔料，將多司馬酯制成顆粒后進行填充。選擇合適的輔料是制備理想膠囊劑的關鍵環節，本試驗選擇藥用輔料的不同比例進行制粒，以膠囊劑的溶出度為指標，對結果進行比較和分析。最終選擇低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑，乳糖、淀粉、微晶纖維素作為填充劑，5%聚乙烯吡咯烷酮作為黏合劑。

2.2 空膠囊選擇

由于多司馬酯濕熱條件下易變質而不穩定，故選用不透光且密封性較好的空膠囊，再根據藥物容量選擇合適的型號。

2.3 樣品制備方法

將多司馬酯500 g與填充劑150 g、崩解劑適量置高效濕法制粒機中，混合5 min后，加入適量黏合劑制成適宜軟材，過24目篩制粒，在50℃下干燥2 h，過24目篩整粒，置多向運動混合機中混合均勻，裝入選好的藥用空心膠囊，即得。

2.4 香葉木苷七硫酸酯含量測定

取樣品約25 mg，精密稱定，置25 mL量瓶中，加醋酸-醋酸銨緩沖液(pH=6.0)4 mL，超聲處理使多司馬酯溶解，加2%氟化鈉溶液5 mL，加流動相至刻度，搖勻，過濾，取續濾液作為供試品溶液。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.28%三乙胺(用乙酸調pH至7.5)-乙腈(85∶15)為流動相，檢測波長為330 nm，理論板數按香葉木苷七硫酸酯峰計算應不低于2 000。在此色譜條件下，精密量取20 μL供試品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另稱取經測定過水分的香葉木苷七硫酸酯鈉對照品約15 mg，精密稱定，置25 mL量瓶中，同法測定。按外標法以峰面積計算，結果乘以0.878，即可。

2.5 溶出度測定

取待測膠囊6粒，照溶出度測定法[4]測定，以0.1 mol/L的鹽酸溶液900 mL為溶劑，在溫度(37±0.5)℃條件下以75 r/min轉速進行轉動，45 min后取溶液10 mL，濾過，取續濾液適量，用0.1 mol/L的鹽酸溶液稀釋成每1 mL約含160 μg的溶液，照紫外可見分光光度法[4]在268 nm波長處測定吸光度。按吸收系數為98計算每片的溶出量，6粒樣品溶出度的平均值即為所測得的溶出度。

2.6 工藝優選

為進一步確定各種輔料的比例，采用正交設計優化崩解劑用量(因素A)、崩解劑種類(因素B)、填充劑種類(因素C)，因素水平表見表1。按因素水平表確定的條件安排正交試驗，以正交試驗制備的膠囊溶出度為考察指標對正交試驗結果進行評價，結果見表2。正交試驗結果方差分析見表3。可見，以溶出度為考察指標，影響因素大小排序為B＞A＞C。最佳處方工藝條件為B3A3C2，即交聯聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，用量為10%，微晶纖維素為填充劑。

表2 正交試驗結果表

表3 方差分析表

2.7 最佳處方驗證

為了驗證正交試驗結果的可靠性，按最佳處方工藝制備3批樣品。結果批號為080701，080702，080703的樣品，溶出度分別為98.05%，98.23%，97.98%，平均98.09%，而且其他各項指標與預期結果相符，重現性較好，說明結果可靠。

3 討論

藥物崩解后難溶于水，會增加水的黏性。選用交聯聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑，可使藥物崩解后不形成膠體溶液，且交聯聚乙烯吡咯烷酮具有較強的毛細管作用，不至于延緩藥物溶出。選用的填充劑都兼有崩解劑的作用，對多司馬酯來說，具有較強毛細管作用的微晶纖維素為較優的填充劑輔料。本處方工藝簡便可行，相對于多司馬酯普通片劑而言，溶出度和穩定性都得到了較大的提高。

[1]Corcostegui R，Labeaga L，Arteche JK，et al.Gastroprotective action of dosmalfate[J].Drugs of Today，2000，36(Suppl A):25-39.

[2]Isabel V，Carmen LA，Aurelio O，et al.Effects of dosmalfate，a new cytoprotective agent，on acute and chronic trinitrobenzene sulphonic acid-induced colitis in rats[J].European Journal of Pharmacology，2003，460:290-218.

[3]IsabelV，Catalina A，Aurelio O，etal.A new flavonoid derivative，dosmalfate，attenuatesthedevelopmentofdextran sulphatesodiuminduced colitis in mice[J].International Immunopharmacology，2003，3:1 731-1 741.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業出版社，2005:附錄73.

Optimization of Preparation Prescription of Dosmalfate Capsules

Chen Yousheng1，2， Deng Guixing2， Wu Jiping1， Wang Ting2
(1.Department of Pharmacy，Guangdong Food and Drug Vocational College，Guangzhou， Guangdong，China 510520;2.Guangzhou Welman New Drug Research and Development Centre，Guangzhou，Guangdong，China 510075)

TQ461;R975+.2

A

1006－4931(2010)15－0040－02

陳優生，博士研究生，講師，主要從事新藥研發工作;王霆，博士，教授，主要從事新藥開發工作，本文通訊作者，(電話)020-37637879(電子信箱)wmrd@welman.com.cn。

2009－08－21;

2010－02－02)

＊國家自然科學基金項目，項目編號:30801551。