澳大利亞藥品不良反應咨詢委員會的作用及其啟示

孫 斌，張 沂

(中國人民解放軍海軍總醫院藥劑科，北京 100037)

目前，藥品不良反應(ADR)已成為全球關注的焦點。澳大利亞藥品不良反應咨詢委員會(以下簡稱ADRAC)在監測和處理ADR中積累了豐富的經驗，其ADR監測體系是世界上公認的最有效、最嚴格的監測體系之一。筆者在此介紹澳大利亞ADRAC的組織和運作機制，以期對我國藥品監督管理部門和醫務工作者以及藥學技術人員提供借鑒。

1 ADRAC簡介

澳大利亞ADR報告系統被認為是世界上最好的報告系統之一。盡管澳大利亞人口不足兩千萬，但每年超過12000份的ADR報告，使其成為按人口計ADR報告比例最高的國家之一。最近，澳大利亞的一份藥物治療雜志的評論文章稱:“澳大利亞藥品不良反應咨詢委員會所做出的貢獻已經使澳洲成為上市后藥品不良反應監測的前沿?！卑拇罄麃咥DRAC于1970年成立，系澳洲藥物評價委員會(ADEC)下的一個小組委員會(subcommittee)，負責處理全國所有關于ADR方面的事宜。目前委員會有8名職業醫師，分別是腎病學、肝臟病學、臨床藥理學、藥物流行病學、補充藥物、兒科、神經學和綜合醫療方面的專家。ADRAC為澳大利亞藥品管理局提供有關藥品安全的各種建議，包括處方藥、疫苗、非處方藥和補充劑。委員會的秘書處也是藥品管理局的一部分。ADRAC已成立30多年，其數據庫逐年龐大起來，盡管報告的質量上有差異，搜集的信息還不完全，但數據庫為相關的研究和科研機構提供了關于ADR方面非常有價值的信息。目前，數據庫中有約160000份報告，其中的153000份報告是可以檢索到的，報告總數正以每年12000份的數量遞增。

2 ADRAC在ADR監測中的具體作用

ADRAC由秘書處負責處理日常事務，專業的醫務官員在收到報告后，會仔細閱讀和分析，根據ADR程度將報告分為“肯定”、“很可能”、“可能”和“不太可能”4種情況，并作出初步評價。每一到兩個月，ADRAC會舉行定期會議，召集相關領域的專家對收到的ADR報告進行討論、研究，對重要的ADR事件還要進行專題研究并向衛生部提出改進建議。以前委員會要檢查所有的報表，現在由于數據非常龐大，全部審閱已不太現實，因此委員會每年依據其重要程度檢查其中60% ～70% 的報告。自1974年起，ADRAC每月出版1期《澳大利亞藥品不良反應通報》(Australian adverse drug bulletin)，發至全國各醫療單位和醫師。從20世紀70年代初期開始，ADRAC將有關ADR報告的臨床詳細資料送往世界衛生組織藥物監察計劃部門進行國際間的合作交流。

在澳大利亞，報告ADR的表格為藍色，稱為“藍卡系統”(blue card system)。澳大利亞衛生部定期篩選、出版收到的ADR報告，報告的呈報者、藥廠人員和醫師們在實際工作中可以參考報告內容，這對他們的工作很有幫助。該呈報系統經過多年的發展，為減少ADR的發生作出了很大貢獻。圖1是1972—2004年ADRAC接收報告的數量分布(資料來源于《澳洲藥物治療學》雜志的《50年中究竟發生了什么》)[1]。

圖1 1972—2004年ADRAC接收報告的數量

ADRAC要求呈報的可疑ADR內容包括:1)新藥所有的可疑ADR，特別是暢銷的新藥;2)所有可疑的藥物間的相互作用;3)明顯影響患者治療過程的可疑ADR，如死亡、危及生命、因ADR而住院、喪失勞動力、增加檢查和治療費用、分娩缺陷等[2]。其中“暢銷新藥”名單出現在《澳大利亞藥品不良反應通報》的首頁。一般來說，這些新藥被廣泛使用，而且藥品將在名單上保留兩年，除非有關于其安全性或者對安全性不確定的證據出現。如果對其安全性已經沒有疑問，藥品也可能提前從名單上被除去。

3 ADRAC監測的成果

在過去幾年中，ADRAC的工作人員整理出的ADR報告已經成為了一個重要信號，幫助明確了某些有爭議的ADR的實質，一些報告在醫生進一步的研究中起到了重要的作用。其中一些ADR是在澳大利亞首先發表并引起世界關注的。比如，通過對ADR報告的分析，醫生了解到氟氯西林是誘導肝炎的影響因素，這一信息首先在澳大利亞發表，那時澳大利亞關于此類報告的數目多于其他國家?，F在澳大利亞已經有超過600份與此相關的報告，使我們能深入分析ADR發生的實質。值得注意的是，報告顯示如果ADR有個相對滯后的發生期，其治愈期也相對較長。此外，萘丁美酮導致膀胱炎的案例也是首先在澳大利亞發表的。

在20世紀90年代中期，對ADR報告的應用又有了新進展。部分人使用氧雜萘鄰酮治療淋巴管性水腫時出現了ADR，特別是在患乳腺癌實施乳房切除手術后。1994年6月，ADRAC收到了第一份與氧雜萘鄰酮有關的報告;1995年6月，共收到10份報告，其中6份引發肝毒性，包括1起致死案例。這一信息在ADRAC當年8月份的通報中發布。在收到的27份報告中，22例患者產生肝毒性，2例患者死亡，隨后該種藥品的注冊被撤消。

ADRAC用來發布信息的主要媒介是《澳洲藥品不良反應通報》，每年發布4次。從其表格的舉例中可以看到ADRAC工作取得的一些成果:沒食子酸鉍導致結腸造口術患者的神經毒性(1972);米安舍林導致粒性白細胞缺乏癥(1980);苯丙醇胺引發高血壓(1983);氟氯西林導致肝炎(1990);噻洛芬酸引發出血性膀胱炎(1993);氯氮平導致心肌炎(1994);香豆素誘發肝炎(1995)[3];5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的停藥反應(1996);“三聯療法”血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑與非甾體類抗炎藥(NSAIDs)導致腎功能衰竭反應(2000);西立伐他汀與橫紋肌溶解(2001);Travacalm和東莨菪堿毒性(2003)等。近年來，ADRAC擴大了其工作范圍，將藥品補充劑也包括了進去。澳大利亞報告提供的信息包括蜂王漿和支氣管痙攣的關系，Kombucha茶與肝功能障礙的關系[4]，紫錐花屬會導致過敏反應[5]等。

4 ADRAC未來工作的展望

ADRAC未來工作的重點為重新設計更便于分析的數據庫、電子化提交報表和使數據庫能在網上被檢索到，其他重要工作包括建立綜合性的藥物警戒指南、檢查澳大利亞唯一的因果評估體系和進一步研究利益-風險分析[6]。

目前，ADRAC的主要工作是建立在“藍卡”基礎上的ADR自發呈報系統。與健康管理相關的專業人員已經發現了大量重要的藥品安全信號和其中一些ADR的實質。其他相關工作人員對這些關聯性進行了進一步的研究，從而獲得了非常有價值的信息，這些風險因素可以幫助了解更適合使用此種藥品的人群。將來，信號識別的方法仍待改進?？梢栽O想，ADRAC的下一步工作是與其他監管機構的藥物警戒部門建立更加密切的聯系，如與澳大利亞藥品不良反應登記處(the Australian registry of adverse drug reactions)合作，運用其豐富數據庫資源開展調查和進一步研究ADR，確保公眾的用藥安全。

5 對我國的啟示

我國的ADR監測工作目前還處于初期階段，雖然近年來取得了一些成績，但在監測網絡、人才隊伍、監測范圍等方面都還不夠完善。因此，有必要學習和借鑒發達國家的經驗，不斷完善我國的ADR監測工作。

我國ADR監測機構應重視ADR報告，合理分析和最大程度地利用ADR報告。要加大ADR信息的透明度，向國外學習，建立電子化的數據庫，必要時將信息放在網站上;定期舉行專家會議，分析和評價所收到的ADR報告，根據報告研究結果建議相關藥品管理部門采取各種必要的措施，以求最大程度地降低ADR的發生;根據ADR監測管理辦法，明確各有關方面的職責和ADR報告的程序，從法律角度確定ADR報告制度的重要地位。

各級ADR監測中心應配備專業的醫學、藥學人才，并定期開展專業知識培訓。目前，我國的ADR評價工作主要由各省市ADR監測中心承擔，存在著評價者專業技術水平差異較大的弊端，因此應該配備相應的臨床醫學、藥學技術人員，充實專家隊伍，以保證監測工作的順利進行。

發揮醫療機構在ADR監測中的作用，提高醫務人員對ADR的重視程度。在各報告主體中，醫療機構顯得尤為重要。要讓醫務人員明確醫療事故和ADR之間的區別，充分認識到ADR監測的重要作用;應充分發揮臨床藥師在病房和門診中對ADR監測的作用，醫療機構也可根據需要成立ADR監測委員會;要使醫務界重視ADR，鼓勵醫師繼續保持協作和呈送報告，并將重要的ADR信息反饋給醫務人員。

建立更加完善的ADR監測網絡，逐步擴大ADR監測范圍。從20世紀90年代開始，“藥物警戒”一詞被國際上廣泛接受，美國、澳大利亞等發達國家正在積極建立藥物警戒指南。“藥物警戒”不同于傳統的ADR監測，其涵括了對ADR進行監測、評價和預防的各個環節。ADR監測范圍必將逐步擴大，這也給我國的ADR監測工作帶來了挑戰，我們應順應這一國際趨勢，逐步完善ADR監測制度。

[1]Day RO，Mashford ML.Pharmacotherapeutics:what a difference five decades makes！[J].Med J Aust，2001，174(1):48-51.

[2]北京食品藥品監督管理局.國外藥物不良反應監察情況簡介[EB/OL].2005-05-06.[2006-06-09]http://www.winpharm.net/Article/Show Article.asp？ArticleID=135.

[3]ADRAC.Lodema and the liver.Aust.Adv.Drug React[J].Bull，1995，14:11.

[4]ADRAC.Kombucha tea.Aust.Adv.Drug React[J].Bull，1997，16:6.

[5]ADRAC.Allergic reactions with echinacea.Aust.Adv.Drug React[J].Bull，1999，18:3.

[6]Desmond，PV.Flu cloxacillin hepatitis-an Australian epidemic[J].Aust NZJ Med，1995，25(3):195-196.