阿立哌唑作為增效劑治療強迫癥的隨機對照研究

姚 琳潘麗紅李春生

阿立哌唑作為增效劑治療強迫癥的隨機對照研究

姚 琳1潘麗紅1李春生2

目的 探討小劑量阿立哌唑作為增效劑治療強迫癥的療效及安全性。方法 64例強迫癥患者在帕羅西汀治療的基礎上，雙盲、隨機分為合用組［帕羅西汀合并阿立哌唑，阿立哌唑平均劑量（標準差)為7.9（1.3)mg/d］及對照組（帕羅西汀合并維生素C)，治療8周。于治療前及治療后分別采用Yale-Brow強迫量表、治療時出現的癥狀量表（TESS)評定藥物療效及不良反應。結果 治療前合用組和對照組帕羅西汀的平均劑量（標準差)分別為30.2（5.1)mg/d、29.6（6.1)mg/d，差異無統計學意義（t=0.86，P=0.291)；合用組和對照組Y-BOCS評分的均分（標準差)分別為25.0（2.4)、25.1（2.6)，差異無統計學意義（t=0.89，P=0.379)，治療后兩組的評分分別為17.9（3.3)、23.0（2.5)，差異有統計學意義（t=15.89，P＜0.001)。治療后兩組TESS評分無統計學差異。結論 小劑量阿立哌唑可作為增效劑治療強迫癥，8周治療后未見嚴重不良反應。

阿立哌唑 強迫癥 療效

強迫癥是一種難以治療而預后較差的精神疾病，致殘率較高。54%～61%的病例逐漸發展，24%～33%呈波動病程，11%～14%有完全緩解的間歇期；常有中度及重度社會功能障礙［1］。盡管近年來隨著新型抗抑郁藥物治療強迫癥有了很大進展，但仍有20%～30%的患者療效不佳或無效，成為當前精神科治療的一個難題［2］。由于阿立哌唑對5-羥色胺（5-HT)1A受體具有高親和力，同時阿立哌唑能夠阻斷中腦-皮質多巴胺能通路突觸前膜上的5-HT2A受體，引起多巴胺脫抑制性釋放，激動前額皮質背內側部和眶部突觸后膜上的多巴胺D1受體，故可改善抑郁癥狀。此外，多巴胺功能亢進也可能是強迫癥發生機理之一，而阿立哌唑系高親和力的D2受體部分激動劑，其藥理作用具有一定的抗強迫癥效應。有研究表明［3］，該藥單一使用在治療強迫癥時有一定的療效，且與氯米帕明的效果相當。本研究在抗抑郁藥物治療難治性強迫癥患者的基礎上，合并小劑量阿立哌唑和安慰劑進行雙盲研究，以探討小劑量阿立哌唑作為治療強迫癥的增效劑的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

來自南匯精神衛生中心2008年3月-2009年12月門診及住院治療的難治性強迫癥患者。入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版強迫癥的診斷標準，②Yale-Brown強迫量表（YBOCS)評分≥16分；③所有入組患者研究前均單一使用鹽酸帕羅西汀（賽樂特)，至少治療8周，且每位患者的強迫癥狀緩解≤20%，或以往服用過2～3種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs)藥物，但均未達到滿意療效。排除標準：排除腦器質性病變，嚴重軀體疾病、酒精及藥物依賴、妊娠及哺乳期婦女，既往有藥物過敏史及其他精神疾病者。共納入64例強迫癥患者，均由本人或其監護人簽署用藥知情同意書。

1.2 評定工具

研究者分別在治療前、治療第8周末對全部入組患者采用Y-BOCS及治療時出現的癥狀量表（TESS)評定療效與不良反應。Y-BOCS在中國人群中應用較多，各條目及量表總分的ICC＞0.82，重測信度良好，各條目及量表總分的ICC＞0.75，全量表內部一致性系數為0.75［4］。所有量表的評定均由一名研究者完成，評定者為接受了相關培訓的精神科副主任醫師。

1.3 研究方法

將入組病例用隨機數字表法分為合用組與對照組，合用組（帕羅西汀合并阿立哌唑)32例，男18例，女14例，平均年齡（標準差)為30.6（7.8)歲，平均病程（標準差)為4.8（2.1)年；對照組（帕羅西汀合并維生素C)32例，男15例，女17例，平均年齡（標準差)為28.6（9.9)歲，平均病程（標準差)為3.8（2.7)年，兩組患者的性別、年齡、病程均無統計學差異。

合用組在原有治療強迫癥藥物種類和劑量不變［帕羅西汀≤60 mg/d，平均劑量（標準差)為30.2（5.1)mg/d］的基礎上加用阿立哌唑（商品名為奧派，上海中西制藥有限公司生產)作為增效劑；對照組在使用原有治療強迫癥藥物種類和劑量［帕羅西汀≤60 mg/d，平均劑量（標準差)為29.6（6.1)mg/d］的基礎上合用維生素C。兩組帕羅西汀劑量的差異無統計學意義（t=0.86，P=0.291)。阿立哌唑首次劑量5 mg/d，根據病情逐漸加量，兩周內加至治療量，合用組阿立哌唑最大量≤15 mg/d，平均劑量（標準差)為7.9（1.3)mg/d，對照組安慰劑維生素C首次劑量200 mg/d，同樣視病情加量，維生素C最大量≤800 mg/d，平均劑量（標準差)為310.2（149.6 mg/d)，所有入組病例均治療8周，實驗期間無脫落病例，第8周末比較療效。治療前后分別查血常規、肝功能、腎功能、空腹血糖和心電圖各一次。

1.4 統計方法

數據采用均數（標準差)表示，所有數據的統計分析采用SPSS 11.0統計軟件包進行。所有數據以均數（標準差)表示；組內和組間比較采用兩樣本t檢驗；α=0.05。

2 結果

2.1 臨床療效及兩組Y-BOCS評分比較

治療前合用組和對照組Y-BOCS評分比較無統計學意義（t=0.89，P=0.379)；而治療8周后兩組評分比較，差異有統計學意義（t=15.89，P＜0.001)；進一步比較兩組的減分率，差異有統計學意義（t=12.64，P＜0.001)，見表1。

2.2 兩組不良反應比較

治療8周后，合用組TESS均分（標準差)為2.1（0.7)，對照組為2.3（0.9)，兩組比較無統計學差異（P＞0.05)，見表2。合用組有2例口干，10例嗜睡，6例便秘，5例心動過速，12例體重增加，1例轉氨酶升高，3例血糖升高；對照組有5例口干，9例嗜睡，12例便秘，3例心動過速，2例體重增加，2例轉氨酶升高，2例血糖升高。兩組患者不良反應的比較無統計學差異。

表1 兩組Y-BOCS評分比較

表1 兩組Y-BOCS評分比較

組別例數治療前治療后減分率（%)t值P值合用組對照組t值P值32 32 25.0（2.4) 25.1（2.6) 0.89 0.379 17.9（3.3) 23.0（2.5) 15.89＜0.001 28.4（8.4) 8.1（3.8) 12.64＜0.001 25.41 13.39＜0.001＜0.001

表2 兩組TESS評分比較

表2 兩組TESS評分比較

組別例數治療前治療后t值P值合用組對照組t值P值32 32 2.2（0.8) 2.3（0.8) 0.19 0.851 2.1（0.7) 2.3（0.9) 1.14 0.263 0.61 0.16 0.546 0.872

3 討論

強迫癥的發病機制可能是5-HT功能低下所致［5］，這一觀點已被臨床應用SSRIs類藥物治療強迫癥所證實。此外，McDougle等［6］提出強迫癥還與多巴胺功能亢進有關。Stein［7］則認為強迫癥是由于中樞多巴胺和5-HT功能共同異常的結果。阿立哌唑為新型抗精神病藥物，是D2受體的部分阻斷劑，能強化SSRIs類藥物的抗強迫作用［3，8］。

本文結果顯示，治療前合用組和對照組YBOCS評分無統計學差異，治療后合用組前后的自身比較、治療后兩組的組間比較以及治療后兩組的減分率比較均存在統計學差異，與國外的研究結果［6，7］一致。

進年來的研究［9，10］發現，由于阿立哌唑參與SSRIs細胞色素酶CYP2D6的代謝，CYP2D6抑制劑可以抑制阿立哌唑的消除，使血藥濃度升高，因此二者合用只需較小劑量的阿立哌唑即可取得較好的療效，本文研究結果支持上述觀點。

本研究結果顯示，兩組的不良反應無統計學差異，表明合用阿立哌唑不影響除糖尿病外的患者服藥的安全性。因此，建議在用SSRIs或氯米帕明治療強迫癥療效欠佳的情況下，合用阿立哌唑以增強其療效。

由于本研究樣本少，沒有同時進行相應的生化和內分泌研究，尚無法確定阿立哌唑和抗抑郁藥血藥濃度的相互影響程度。本次研究時間為8周，持續時間較短，且在研究中可能會突破盲法，沒有做到真正的雙盲。在今后的研究中我們將擴大樣本量，采用雙盲雙模擬的方法，增加研究時間，同時進行相應的生化指標檢測，并進一步探討阿立哌唑作為增效劑治療強迫癥時的劑量范圍。

聲明：此研究無相關醫藥公司贊助。

1 李紅遠，劉富會，劉傳芝，等.氟伏沙明與氯丙咪嗪治療強迫癥對照研究.臨床心身疾病雜志，2007，13（3)：224.

2 滿堂紅.強迫癥的研究進展.國外醫學精神病學分冊，1997，24（3)：144-147.

3 佟歌.阿立哌唑與氯米帕明治療強迫癥的臨床療效分析.中華臨床醫學研究雜志，2008，14（4)：524.

4 徐勇，張海音.Yale-Brown強迫量表中文版的信度和效度.上海精神醫學，2006，18（6)：321-323.

5 Feighner JP，Boyer WF，Feighner.An overview of parxetine.J Clin Psychatry，1992，53 Supple：3-6.

6 McDougle CJ，Goodman WK，Price LH.Dopamine antagonists in ticielated and psychotic spectrum obsessive compulsive disorder.J Clin Psychiatry，1994，55 Suppl：24-31.

7 Stein DJ.Neurobio1ogy of the obsessive compu1sive spectrum disorders.Biol Psychiatry，2000，47（4)：296-304.

8 喻東山.強迫癥的機制與治療.臨床精神醫學雜志，2000，2：128-130.

9 喻東山.強迫癥治療的新進展.中華精神科雜志，2005，38（1)：50 -52.

10 崔義方，董俊玲.舍曲林與氯丙咪嗪治療強迫癥的對照研究.山東精神醫學，2004，14（1)：21-22.

Random ised double blind controlled trial of low-dose aripiprazole as an adjunctive treatment for obsessive compulsive disorder

Yao Lin1，Pan Lihong1，Li Chunsheng2.1.Nanhui，Pudong New Area Mental Health Center of Shanghai，Shanghai 201300；2.Nanhui，Pudong New Area Central Hospital of Shanghai，Shanghai 201300

Background：Many patients with obsessive compulsive disorder get limited benefit from standard treatment with SSRIs.M ethods：64 patients with obsessive compulsive disorder who had limited benefit after 8 weeks of treatment with paroxetine were continued on paroxetine and randomly assigned to a treatment group that

adjunctive treatment with aripiprazole titrated by clinical effect［mean（sd)dose =7.9（1.3)mg/d］or a control group that received placebo（vitamin C).The outcome was blindly assessed by administering the Yale-Brown Obsessive and Compulsive Symptoms scale（Y-BOCS)before and after 8 weeks of adjunctive treatment；adverse events were assessed using Treatment Emergent Symptoms Scale（TESS)during the course of the adjunctive treatment.Results：Prior to initiating the adjunctive treatment the mean（sd)daily dose of paroxetine in the treatment and control groups were 30.2（5.1)and 29.6（6.1)mg/d，respectively（t=0.86，P=0.291)；and the mean Y-BOCS scores were 25.0（2.4)and 25.1（2.6) respectively，（t=0.89，P=0.379).After 8 weeks of adjunctive treatment the mean Y-BOCS scores were 17.9（3.3)and 23.0（2.5)，respectively（t=15.89，P＜0.001).The mean TESS scores of the two groups at the end of the 8 weeks of adjunctive treatment were not significantly different.Conclusion：Low-dose aripiprazole is a useful adjunctive treatment for SSRIs in the management of obsessive compulsive disorder.No serious adverse effects are seen in 8 weeks of treatment with this combination of medications.

Aripiprazole Obsessive compulsive disorder Therapeutic effect

2010-05-15)

（本文編輯：武春艷)

1.上海市浦東新區南匯精神衛生中心201300；2.上海市浦東新區南匯中心醫院201300。電子信箱：yl950919@163.com