注射用利培酮微球與口服利培酮對(duì)精神分裂癥血漿催乳素及社會(huì)功能的影響

劉林晶 陳遠(yuǎn)嶺 陸萬美 王懷印 李方敏 潘建設(shè)

注射用利培酮微球與口服利培酮對(duì)精神分裂癥血漿催乳素及社會(huì)功能的影響

劉林晶 陳遠(yuǎn)嶺 陸萬美 王懷印 李方敏 潘建設(shè)

目的 比較兩種不同劑型的利培酮（注射用長效利培酮微球與口服利培酮)對(duì)精神分裂癥患者血漿催乳素及社會(huì)功能的影響。方法 74例口服利培酮≤4 mg/d達(dá)6周且病情穩(wěn)定的門診精神分裂癥患者，被隨機(jī)分為注射長效利培酮微球組（注射組，利培酮?jiǎng)┝棵?周為25～50 mg)和口服利培酮組（口服組，利培酮?jiǎng)┝俊? mg/d)。于分組前及分組后4周、8周、16周檢測患者的血漿催乳素水平，于分組前和分組后8周、16周以個(gè)人和社會(huì)功能量表（Personal and Social Performance，PSP)評(píng)定患者的社會(huì)功能，以陽性和陰性癥狀量表（PANSS)、臨床療效總評(píng)量表中的病情嚴(yán)重程度（GGI-SI)及Simpson錐體外系副反應(yīng)評(píng)定量表（SEPS)評(píng)定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 注射組37例患者中，有30例（82.1%)完成研究，口服組37例患者中，有32例（85.7%)完成研究，將完成全部研究的患者的資料納入統(tǒng)計(jì)分析。分組前兩組的PNASS、CGI-SI及SEPS評(píng)分比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分組治療16周后，兩組的PANSS評(píng)分及CGI-SI評(píng)分均下降，但兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；注射組、口服組的SEPS評(píng)分的均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)為3.7（2.5)和5.1（2.8)，（t=2.12，P=0.037)。分組治療8周后，注射組與口服組的血漿催乳素均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)分別為48.2（15.7)μg/L及54.2（18.8)μg/L，（t=2.59，P=0.012)，兩組的PSP評(píng)分的均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)分別為70.9（9.7)及65.3（11.1)，（t=2.01，P=0.049)；分組16周后，注射組與口服組的血漿催乳素濃度的均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)分別為31.5（17.1)μg/L及58.5（16.8)μg/L，（t=6.24，P＜0.001)，兩組的PSP評(píng)分的均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差)分別為79.3（6.0)及66.1（9.6)，（t=6.44，P＜0.001)。兩組血漿催乳素水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.79，P=0.033)，兩組PSP分值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.70，P=0.005)。結(jié)論 與口服利培酮相比，注射長效利培酮微球后患者出現(xiàn)的錐體外系不良反應(yīng)較輕，高催乳素血癥的程度較低，社會(huì)功能恢復(fù)較好。

精神分裂癥 長效利培酮微球 催乳素 社會(huì)功能

現(xiàn)代精神分裂癥治療目標(biāo)已從單純強(qiáng)調(diào)療效發(fā)展到重視安全性和恢復(fù)社會(huì)功能，使患者回歸社會(huì)，患者的社會(huì)功能已作為評(píng)估結(jié)局和復(fù)發(fā)的預(yù)警指征之一［1，2］?？诜嗤鳛榈谝粋€(gè)在我國上市的非典型抗精神病藥物，其療效確切，被廣泛應(yīng)用于臨床治療。近年來，隨著研究的進(jìn)展，其不良反應(yīng)日益受到重視，如在內(nèi)分泌方面引起的高血漿催乳素血癥［3，4］，影響患者服藥依從性和社會(huì)功能的恢復(fù)，使藥物使用受限。

注射用長效利培酮微球?yàn)榈谝粋€(gè)非典型抗精神病藥物的長效制劑，上市以來以其依從性好、療效確切、安全性高［5］受到歡迎。但其安全性研究多局限于錐體外系不良反應(yīng)、血液生化代謝等方面，對(duì)血漿催乳素濃度和社會(huì)功能恢復(fù)的影響國內(nèi)尚未見此類報(bào)道，國外報(bào)道亦較少［6-9］，本文就此做初步探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

為溫州康寧醫(yī)院的門診患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國精神疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程≤24月；年齡16～45歲；近半年未服用典型抗精神病藥、5-羥色胺再攝取抑制劑，未使用麻醉劑、抗高血壓藥、H2受體拮抗劑，無化療、骨髓移植等可引起血漿催乳素升高的因素；入組前使用口服利培酮（維思通)≤4 mg/d共6周，處于穩(wěn)定期，臨床療效達(dá)顯著進(jìn)步，陽性和陰性癥狀量表（PANSS)總分≤70分，臨床療效總評(píng)量表中的病情嚴(yán)重程度（CGI-SI)≤3分，Simpson錐體外系副反應(yīng)評(píng)定量表（SEPS)≤11分。共納入74例門診精神分裂癥患者，男38例，女36例。均獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 研究方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為兩組，每組37例，兩組分別為：口服組，維持原劑量利培酮≤4 mg/d；注射組，口服利培酮維持原劑量≤4 mg/d，分組日開始注射長效利培酮微球25 mg，2周后每2周注射1次50mg［10］，第3周末口服利培酮?jiǎng)┝繙p半，第4周末（第3次注射)停用口服利培酮。有報(bào)道高劑量利培酮引起催乳素升高更明顯［11］，每2周注射1次長效利培酮50 mg，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后D2受體占有率均超過65%，可以達(dá)到有效治療目標(biāo)，而劑量過高（每2周注射75 mg長效利培酮，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后D2受體占有率超過80%)可加重各種不良反應(yīng)［12］，故本研究口服組予中低劑量利培酮≤4 mg/d，注射組予每2周注射利培酮50mg。長效利培酮注射3周后方能達(dá)到穩(wěn)定的利培酮血藥濃度，4周達(dá)到活性物質(zhì)9-羥利培酮穩(wěn)定血濃度［12］，故本文研究采取注射組口服利培酮?jiǎng)┝烤S持≤4 mg/d，第3周末減半，第4周末（第3次注射)停用。

于分組前和分組后4周、8周、16周分別測血漿PRL及分組前和分組后8周、16周測個(gè)人和社會(huì)功能量表（PSP)。

注射組脫落7例（17.9%)，其中3例因經(jīng)濟(jì)無法承受而換用口服利培酮，2例居住地遠(yuǎn)不方便注射，1例注射部位疼痛不能耐受，1例精神分裂癥后抑郁合用氟西汀而停止研究；口服組脫落5例（14.3%)，其中2例因錐體外系反應(yīng)不能耐受，2例女患者停經(jīng)，1例失訪原因不詳。注射組有30例（82.1%)完成研究，其中男17例，女13例，平均年齡34.1（8.7)歲，每2周平均注射利培酮48.3（5.4)mg（按2周后劑量計(jì))。口服組有32例（85.7%)完成研究，其中男20例，女12例，平均年齡（標(biāo)準(zhǔn)差)為32.7（7.7)歲，平均口服利培酮3.5（0.6)mg/d。兩組患者的性別（χ2=0.22，P= 0.640)、年齡（t=0.71，P=0.481)、經(jīng)濟(jì)狀況、文化程度、職業(yè)等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

口服利培酮均為每日中午、晚上各服用1次，注射利培酮微球時(shí)間間隔為14天。檢測血漿催乳素濃度的采血時(shí)間為：口服利培酮組于前1天晚服藥12小時(shí)后；注射組均為治療后第4周末、8周末、16周末的早晨。血液標(biāo)本送杭州愛迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢驗(yàn)，使用德國西門子DPC IMMULITE 2000檢測儀，儀器試劑編號(hào)為“醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)：國食藥監(jiān)械（進(jìn))字2005第3401373號(hào)”，采用化學(xué)發(fā)光，夾心法檢測。結(jié)果參考值：35.00 μg/L（由試劑廠商提供)。經(jīng)過每年衛(wèi)生部室間質(zhì)評(píng)且成功通過，證明了實(shí)驗(yàn)室的各項(xiàng)要求符合衛(wèi)生部對(duì)該項(xiàng)目的檢驗(yàn)規(guī)定。

采用PANSS、CGI-SI與SEPS評(píng)估臨床療效和不良反應(yīng)。采用個(gè)人和社會(huì)功能量表（Personal and Social Performance，PSP)評(píng)估患者的社會(huì)功能。PSP是在社會(huì)和職業(yè)功能評(píng)定量表基礎(chǔ)上開發(fā)的，已發(fā)展用于專門評(píng)估精神分裂癥患者的社會(huì)功能［13］。中文版PSP的內(nèi)部一致性Cronbach α值為0.84，研究者之間一致性Kappa值為0.56（ICC=0.94)，重測一致性ICC=0.95，PSP總分與功能大體評(píng)定量表有較好的相關(guān)性（ICC=0.95)，可用于臨床實(shí)踐和研究中評(píng)估急性期和穩(wěn)定期精神分裂癥患者的人際交往和社會(huì)功能，具有良好的信度和效度［14］。本課題組3位精神科主治醫(yī)師參加了中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)中國PSP研究小組關(guān)于PSP的系統(tǒng)培訓(xùn)，并獲得了培訓(xùn)證書。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

收集完成全部研究的患者的資料，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。統(tǒng)計(jì)方法有：χ2檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)樣本t檢驗(yàn)、重復(fù)測量的統(tǒng)計(jì)（F)分析。

2 結(jié)果

2.1 分組前和分組后16周兩組PANSS、CGISI、SEPS評(píng)分比較

PANSS評(píng)分：注射組和口服組分組前分別為48.9（5.8)和48.8（7.3)，（t=0.09，P=0.929)，分組后16周分別為45.7（6.4)和46.8（4.6)，（t= 0.82，P=0.417)，治療前、后兩組患者的PANSS總分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

CGI-SI評(píng)分：注射組和口服組分組前分別為2.0（0.9)和2.1（0.9)，（t=0.40，P=0.609)，分組后16周分別為1.6（0.8)和1.5（0.8)，（t= 0.51，P=0.609)，治療前、后兩組患者的疾病嚴(yán)重程度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

SEPS評(píng)分：注射組和口服組分組前分別為5.4（2.9)和5.8（2.5)，（t=0.46，P=0.645)，分組后16周分別為3.7（2.5)和5.1（2.8)，（t=2.12，P= 0.037)，提示口服改用注射利培酮后，患者的錐體外系不良反應(yīng)較輕。

2.2 兩組血漿催乳素濃度比較

與基線比較，注射組催乳素水平治療4周時(shí)無改變（t=1.57，P=0.126)，在16周時(shí)下降（t= 5.01，P＜0.001)；口服組血漿催乳素濃度在治療后均升高，在16周時(shí)治療前后血漿泌乳素的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=5.42，P＜0.001)。與口服組比較，注射組基線和治療4周時(shí)血漿催乳素水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療8周、16周時(shí)注射組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療后兩組的血漿催乳素濃度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.79，P=0.033)。

表1 兩組患者在治療各時(shí)點(diǎn)血漿催乳素濃度比較 μg/L，

表1 兩組患者在治療各時(shí)點(diǎn)血漿催乳素濃度比較 μg/L，

組別例數(shù)分組前分組后4周8周16周注射組口服組t值P值30 32 47.2（21.2) 46.0（20.5) 0.23 0.822 46.0（19.5) 48.5（22.7) 0.46（19.5) 0.644 48.2（15.7) 54.2（18.8) 2.59 0.012 31.5（17.1) 58.5（16.9) 6.24＜0.001

2.3 兩組PSP評(píng)分比較

基線PSP評(píng)分兩組無明顯差異。與口服組比較，注射組PSP分值于8周、16周均升高，見表2。與基線時(shí)相比，注射組8周（t=4.88，P＜0.001)、16周（t=9.78，P＜0.001)PSP分值升高；口服組分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.308，P=0.736)；經(jīng)重復(fù)測量方差分析，兩組PSP分值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=8.70，P=0.005)。

表2 兩組患者各治療時(shí)點(diǎn)PSP評(píng)分比較

表2 兩組患者各治療時(shí)點(diǎn)PSP評(píng)分比較

組別例數(shù)分組前分組后8周16周注射組口服組t值P值30 32 66.0（9.8) 64.1（10.5) 0.75 0.456 70.7（9.7) 65.3（11.1) 2.01 0.049 79.3（6.0) 66.1（9.6) 6.44＜0.001

3 討論

目前國內(nèi)對(duì)注射用長效利培酮微球的研究較少，其對(duì)催乳素和社會(huì)功能方面的影響尚未見報(bào)道。國外相關(guān)研究顯示，與口服利培酮相比，接受注射利培酮治療者具有更低的血漿利培酮和9-羥利培酮濃度，更小的血漿濃度波動(dòng)范圍（長效利培酮微球峰/谷比值為1.7～2.1，口服利培酮峰/谷比值為3.5～3.6，)更低的垂體D2受體占有率（長效利培酮微球66%～68%，口服利培酮為60%～80%)、更快的D2受體解離速度［6］，D2受體的相對(duì)低的占有率和快速解離帶來內(nèi)源性多巴胺水平的恢復(fù)，這個(gè)特點(diǎn)在不同的腦區(qū)回路帶來不同的獲益：前額葉腹內(nèi)側(cè)和背外側(cè)D2受體的快速解離使這個(gè)區(qū)域的多巴胺有所恢復(fù)，從而改善陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知功能；在黑質(zhì)紋狀體回路的D2受體快速解離帶來EPS減少；在丘腦垂體通路帶來催乳素升高的減少［7］。另有觀點(diǎn)認(rèn)為D3受體阻斷促進(jìn)前額葉和扣帶前回腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，可以改善靈長類認(rèn)知功能，增強(qiáng)大鼠社會(huì)認(rèn)知（工作記憶、注意力、被動(dòng)回避)［8，9］，推測不同劑型利培酮對(duì)D3受體的親和力可能存在差異，注射利培酮可更好地改善認(rèn)知功能。

精神分裂癥的社會(huì)功能恢復(fù)與其陰性癥狀、錐體外系反應(yīng)、反復(fù)發(fā)作、病程遷延等密切相關(guān)。本研究顯示繼續(xù)口服利培酮與與換用注射長效利培酮微球后患者的PANSS評(píng)分、CGI-SI評(píng)分均降低，注射治療組的錐體外系不良反應(yīng)較輕，可能有利于恢復(fù)社會(huì)功能，Bai等［15］的研究也有類似報(bào)道。認(rèn)知功能損害是精神分裂癥的核心癥狀之一，單純的陰性、陽性癥狀緩解并不意味著患者發(fā)病前的職業(yè)或個(gè)人功能水平得到恢復(fù)［16］，認(rèn)知功能的改善有助于提高患者的職業(yè)功能與生活質(zhì)量［17］。

換用注射利培酮后，患者的血漿催乳素水平低于口服組患者。血漿催乳素水平的下降可以減少性功能障礙、骨質(zhì)疏松、垂體瘤、女性停經(jīng)泌乳等，有可能提高治療依從性?？诜嗤獡Q用注射利培酮后，注射組患者的PSP評(píng)分明顯高于繼續(xù)口服利培酮組的患者，提示換用注射利培酮后患者的社會(huì)功能恢復(fù)較好，與國外有關(guān)報(bào)道一致［16］。

本研究存在以下不足。研究的樣本量較小，未考慮性別、年齡等因素對(duì)血漿催乳素的影響，未評(píng)定患者的認(rèn)知功能。本次研究未采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法分析脫落病例的資料，只分析了完成研究的病例資料，得出的結(jié)果可能有偏倚，特別是脫落病例中有部分患者的脫落原因不詳，是否與血漿催乳素升高有關(guān)，目前還不能確定。在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，全面分析研究對(duì)象的資料，避免偏倚。

聲明：此研究無楊森公司資助。

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Random ized controlled trial comparing the effect of long-acting risperidone m icrosphere injection versus oral risperidone on p lasma prolactin level and on social functioning in patients w ith schizophrenia

Liu Linjing，Chen Yuanling，Lu Wanmei，Wang Huaiyin，Li Fangmin，Pan Jianshen.Wenzhou Kangning Hospital，Wenzhou 325007

Background：The effect of long-acting risperidone on serum prolactin levels and on patients' social functioning has not been fully assessed in Chinese schizophrenic patients.M ethods：Seventy-four schizophrenic out-patients whose illness was stable and who had been maintained on oral risperidone treatment for 6 weeks or longer were randomly assigned to continued treatment with oral risperidone（≤4 mg/d)or biweekly treatment with injections of long-acting risperidone microspheres.Plasma prolactin concentrations were assessed pre-randomization and 4，6，and 8 weeks post-randomization.Social functioning was evaluated using the Personal and Social Performance（PSP)pre-randomization and 8 weeks and 16 weeks after randomization. Clinical effectiveness and side effects were evaluated by comparing pre-randomization and 16-week postrandomization values of the Positive And Negative Symptoms Scale（PANSS)，the Severity Index of the Clinical Global Inventory（CGI-SI)and the Simpson Extrapyramidal Scale（SEPS).Results：30（82.1%)of the 37 patients in the long-acting injection group and 32（85.7%)of the 37 patients in the oral administration group completed the 1 6-week trial.There were no statistical differences between groups inthe pre-treatment values of PANSSS，CGI-SI or SEPS.After 16 weeks of treatment the PANSS and CGI-SI showed significant improvement in both groups，but there was no significant difference between the two groups. However，the mean（sd)post-treatment SEPS score was significantly lower in the injection group than in the oral treatment group［3.7（2.5)vs 5.1（2.8)，t=2.12，P=0.037］.After 8 weeks of treatment mean serum prolactin levels in the injection and oral administration groups were 48.2（15.7)and 54.2（18.8)μg/L，respectively（t=2.59，P=0.012)；and the mean PSP scores were 70.9（9.7)and 65.3（11.1)，respectively（t=2.01，P=0.049).After 16 weeks of treatment serum prolactin concentrations were 31.5（17.1)and 58.5（16.8)μg/L，respectively（t=6.24，P＜0.001)；and mean PSP scores were 79.3（6.0)and 66.1（9.6)，respectively（t=6.44，P＜0.001).The pre-post change in prolactin concentration was significantly smaller in the injection group（F=4.79，P=0.033)and the pre-post change in PSP scores was significantly greater in the injection group（F=8.70，P=0.005).Conclusion：Compared to schizophrenic patients treated with oral risperidone，those treated with long-acting risperidone microsphere injections for 16 weeks had less extra-pyramidal side effects，less hyperprolactinemia and better social functioning.

Schizophrenia Long-acting risperidone microsphere Prolactin Social functioning

2010-08-30)

（本文編輯：武春艷)

浙江省溫州市衛(wèi)生局醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目（2009A018)

溫州康寧醫(yī)院325007。電子信箱：llj0822@163.com