阿爾茨海默病患者認知功能與相關腦區血流量的關系

傅紅梅 瞿正萬 唐 震 陳美娣 施玲華 陳 峰 江 琦 朱莉娜 蔡正宜

阿爾茨海默病患者認知功能與相關腦區血流量的關系

傅紅梅 瞿正萬 唐 震 陳美娣 施玲華 陳 峰 江 琦 朱莉娜 蔡正宜

目的 探討不同程度阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD)患者額、顳、基底節、海馬區CT血流灌注水平及其與認知功能損害的相關性。方法 隨機選擇60例AD患者及30名健康老人，用簡易智能狀態量表（Mini-Mental State Exam，MMSE)及韋氏記憶量表（Wechsler Memory Scale，WMS)進行認知功能檢查，并選取海馬區層面進行CT血流灌注掃描，獲得感興趣區的血流灌注值。采用臨床癡呆量表將AD組分為輕、中、重度癡呆3組。結果 輕、中、重度AD組與健康組MMSE總分、長時、短時及瞬時記憶測驗量表分比較的差異均有統計學意義。比較4組患者的雙側額、顳、基底節、海馬區血流灌注參數，發現右額葉、右顳葉及左基底節腦血容量（cerebral blood volume，CBV)的差異有統計學意義，中度AD組較輕度組、對照組CBV明顯升高；重度AD組與各組比較均無統計學差異。逐步回歸分析顯示認知功能與左海馬、右基底節CBV呈顯著正相關。結論 AD患者局部腦區的CBV變化，反映了不同程度癡呆患者的大腦認知儲備能力。

阿爾茨海默病 認知功能 體層攝影術，X線計算機

隨著人口老齡化的進程，阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD)成為老年人的常見病、多發病。有數據表明，55歲以上AD發病率為0.42%，61歲以上為0.56%，65歲以上為0.89%［1］，嚴重影響老年人的身體健康和生活質量。近年來的研究認為AD的發生與腦供血障礙有關，而CT腦血流灌注（CT perfusion imaging，CTPI)技術能用于觀察腦缺血的血流動力學改變及病理生理改變［2］。本研究就AD患者的CTPI顯像特點進行定量分析，同時結合認知功能檢測，探討不同程度AD的局部腦血流量變化特點，為辨別病情和實施治療提供血流動力學方面的有力依據。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 AD組 于2007年8月-2010年1月，在上海市浦東新區精神衛生中心門診分層隨機選擇60例AD患者，男16例，女44例，平均年齡（標準差)75.6（10.3)歲，平均病程（標準差)36.0（29.6)月。入組標準：①符合美國精神障礙診斷和統計手冊第4版AD的診斷標準；②簡易智能狀態量表（Mini-Mental State Exam，MMSE)評分文盲組≤17分，小學組≤20分，中學或以上組≤24分［3］，分界值以下為有認知功能缺陷；③Hachinski缺血指數量表（Hachinski Ischemic Scale，HIS)評分≤4分［4］；④對病例進行體格檢查，包括神經系統檢查，并檢驗血糖、肝腎功能等生化指標，進一步排除匹克氏病、亨廷頓病、帕金森病、腦腫瘤、病毒性腦炎、腦外傷、甲狀腺功能低下、低氧血癥、尿毒癥、維生素B12、維生素B1缺乏癥、酒精、藥物等中毒性疾病，精神分裂癥、情感障礙等。

1.1.2 健康對照組 在社區中隨機選擇30位性別、年齡相匹配的排除癡呆的老年人，男13例，女17例，平均年齡（標準差)為79.3（8.2)歲。入組標準：①MMSE評分≥25分；②無顱腦外傷及中樞神經系統疾病史，無心血管病、內分泌疾病史，無肝、腎及代謝性疾病；③頭顱CT檢查無異常發現。AD組與對照組比較，性別（χ2=2.77，P=0.096)、文化程度（χ2=7.21，P=0.125)、年齡（F=3.01，df=1，P= 0.083)間差異無統計學意義。

1.2 研究方法

1.2.1 認知功能檢測 均采用MMSE以及韋氏記憶量表（Wechsler Memory Scale，WMS)，分別測出各量表分值并計算出長時、短時、瞬時記憶測驗量表分［5］。其中長時記憶檢測包括經歷、定向和數數，短時記憶檢測包括視覺再認、再生、圖片回憶、聯想、觸摸和理解記憶，瞬時記憶檢測為背數。對AD組病人進行臨床癡呆分級（Clinical Dementia Rating，CDR)［6］，按嚴重程度分為輕度、中度、重度癡呆。

1.2.2 CT灌注掃描 全部病例使用飛利浦Brilliance 16排螺旋CT機，采用固定頭架。常規橫軸位掃描層厚6 mm，層距6 mm，矩陣512×512，視野（FOV)250 mm×250 mm，80 kV，100 mAs。在常規頭顱平掃后，掃描野包括顳角起始部位，選取重點層面（海馬區域)進行CTP掃描。使用CT專用高壓注射器，以4 mL/s的流率經肘靜脈團注非離子型對比劑（優維顯370 mg/mL)，高速注射370 mg優維顯，2 mL/kg體重，造影劑注射7秒后，開始同層動態掃描，每秒1次，共80次。所得320幅圖像傳入工作站。掃描范圍為24 mm。將重組的動態圖像傳輸到工作站，應用GEADW 4.4軟件包進行后處理。利用對比劑通過腦組織的時間一密度曲線，得到腦血流量（cerebral blood flow，CBF)、腦血容量（cerebral blood volume，CBV)、平均通過時間（mean transient time，MTT)、最大峰值時間（time to peak，TTP)的彩色灌注圖像，并用鏡面法測得AD供血區的絕對灌注值。全部數據由兩位高年資神經影像診斷醫師共同閱片完成。

1.3 統計分析

采用SPSS 13.0軟件包，對輕、中、重度AD組與對照組的性別、文化程度等的比較采用卡方檢驗；對各組MMSE總分，長時、短時和瞬時記憶分及雙側額、顳、基底節、海馬區血流灌注參數（CBV、CBF、TTP、MTT)進行F檢驗；年齡、病程、CDR與各腦區血流灌注參數值對MMSE總分，長時、短時和瞬時記憶分的影響進行逐步回歸分析。

2 結果

2.1 認知水平比較

輕、中、重度AD組與對照組MMSE總分，長時、短時及瞬時記憶分比較差異均有統計學意義（P＜0.01)，提示病情越重，分值越低。見表1。

2.2 血流灌注水平比較

輕、中、重度AD組與健康對照組雙側額、顳、基底節、海馬區血流灌注參數（CBV、CBF、TTP、MTT)比較后發現僅右額葉、右顳葉及左基底節CBV差異顯示有統計學意義，其余參數未顯示差異。兩兩比較：中度AD組較輕度組、對照組CBV均明顯升高，與重度組比較無統計學差異；重度AD組與各組比較均無統計學差異。見表2。

表1 AD組與非癡呆組MMSE總分、長時、短時及瞬時記憶分比較

表1 AD組與非癡呆組MMSE總分、長時、短時及瞬時記憶分比較

組別 例數MMSE總分長時記憶量表分短時記憶量表分瞬時記憶量表分輕度AD組 21 21.13（4.93)21.43（10.53)14.74（10.03)1.61（2.52)中度AD組 24 12.73（3.67)7.00（4.96)5.23（5.67)0.63（1.65)重度AD組 15 6.87（3.02)3.60（3.04)1.87（2.20)0.00（0.00)對照組 30 25.80（3.67)25.67（10.18)28.56（11.63)7.78（3.25) F值86.24 36.93 39.77 49.07 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表2 AD組與對照組右額葉、右顳葉及左基底節CBV比較 m L/100g，

表2 AD組與對照組右額葉、右顳葉及左基底節CBV比較 m L/100g，

組別 例數右額葉右顳葉左基底節輕度AD組 21 1.87（0.78)2.00（0.81)2.61（1.26)中度AD組 24 2.45（1.06)3.03（1.49)3.36（0.79)重度AD組 15 1.85（0.40)2.53（0.84)3.05（0.94)對照組 30 1.70（0.84)2.06（1.15)2.24（1.08) F值2.90 3.43 3.92 P值0.042 0.022 0.013

2.3 逐步回歸分析

AD組以年齡、病程、CDR、雙側額、顳、基底節、海馬區灌注參數CBV、CBF、MTT、TTP作為自變量X，以不同應變量Y進行逐步回歸分析，結果顯示MMSE總分與左海馬CBV呈顯著負相關；長時記憶量表分與CDR呈顯著負相關；短時時記憶量表分與CDR呈顯著負相關，與左基底節CBF呈顯著正相關；瞬時記憶量表分與CDR、右基底節CBV呈顯著負相關，與左基底節CBF、右顳葉MTT呈顯著正相關。見表3。

表3 不同應變量Y進行逐步回歸分析 m L/100g，

表3 不同應變量Y進行逐步回歸分析 m L/100g，

應變量自變量多元回歸方程F值P值MMSE總分X1：左海馬CBV Y=20.429-2.121 X19.99 0.003長時記憶分X1：CDR Y=48.704-9.661 X152.45＜0.001短時記憶分X1：CDR X2：左基底節CBF Y=29.092-6.821 X1+0.109 X227.00＜0.001瞬時記憶分X1：CDR；X2：左基底節CBF X3：右顳葉MTT；X4：右基底節CBV Y=2.830-1.055 X1+0.061 X2+0.196 X3-0.586 X419.79＜0.001

3 討論

認知功能障礙是AD的核心癥狀，其中近期記憶障礙是出現最早和最重要的癥狀之一，臨床呈緩慢進行性病程。本研究對輕、中、重度AD患者和健康老人進行認知功能檢測，MMSE與WMS記憶分比較結果進一步證實AD患者在注意力、長短程記憶、邏輯思維能力方面有顯著損害［7］，其程度隨癡呆的嚴重度而進行性加重。

近年來病理研究證實了大多數AD患者有毛細血管改變，包括基底膜增厚、內皮細胞變形、周細胞退化和管腔屈曲；1/3尸檢診斷為AD病例存在不同的腦血管病理改變，如淀粉樣血管病、微血管退行性變、室周白質損害、或大或小的腦梗死灶等［8］。臨床研究有利用功能核磁共振（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)、單光子發射電子計算機斷層掃描（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)、正電子發射體層攝影（Positron Emission Tomography，PET)等功能影像學檢查來揭示AD患者局部腦供血狀況。Staffen等［9］經SPECT研究發現AD患者局部腦血流灌注明顯降低。但以上檢查方法存在費用高及許多醫院缺乏設備等缺點，很難在臨床推廣使用。

可反映局部腦血流變化的CTPI技術避免了上述不足。它具有成像快速、無創、無磁敏感、無偽影等優點。對AD患者進行CTPI檢測的研究目前鮮有報道，國外一項研究結果發現AD患者的額葉及基底節CBF及CBV有明顯下降［10］。本研究通過比較不同程度AD及健康老人雙側額、顳、基底節、海馬血流灌注值，結果顯示中度AD患者右額葉、右顳葉及左基底節CBV較輕度及健康對照組明顯升高，而重度AD患者CBV不再升高，并且呈下降趨勢。逐步回歸分析結果顯示AD患者記憶評分與右基底節、左海馬CBV呈顯著負相關。提示AD患者對缺血缺氧性損害的敏感腦區可能在右額葉、右顳葉、左海馬、雙側基底節區。Cabeza等［11］應用腦激活影像研究發現AD患者的記憶評分與右額前區皮質血流增加呈顯著相關，而本研究結果則進一步證實了右額葉CBV變化對認知功能的影響。

CBV變化的原因可能與腦循環代償機制有關。有學者認為CBV反映腦缺血程度及腦循環代償能力，CBV升高代表代償能力好，CBV下降代表代償能力差，易發生大面積腦梗死［12］。本研究認為輕、中度AD患者CBV升高是因為血管病變因素導致血管狹窄，腦血管通過自身調節儲備，建立側枝循環能夠部分或完全代償狹窄、閉塞血管的血液供應，使腦血流重新達到穩態。但重度AD患者CBV升高已不明顯，甚至有降低趨勢，提示患者可能有多血管狹窄病變，導致血管支配區域血流顯著下降，腦卒中危險性增加。

由此推測，局部腦區的CBV變化可能反映了不同程度AD的大腦認知儲備能力：輕度AD患者病變血管周圍側枝循環代償良好，臨床上積極活血、改善腦循環治療，可有效調用大腦認知儲備能力，認知功能將明顯改善；中度AD患者隨腦血管病變加重，側支循環代償幾乎耗竭，大腦認知儲備明顯不足，治療效果甚微；重度AD患者則是進入腦循環失代償期，認知功能嚴重減退，往往提示預后不良。

本研究的不足之處在于上述結論只是初步研究的結果，尚不成熟，有待更大樣本的定量研究加以證實；CTPI能反映AD患者局部腦功能變化，但16排螺旋CT機掃描野僅在2.4 cm范圍內，掃描覆蓋區域比較局限，故未能研究到頂葉、小腦等其他腦區；另外臨床上CT技術正逐步被MRI技術所替代，期待用fMRI技術對AD患者腦血流情況進行類似的研究，以發掘各自的優勢和不足，為AD的診斷、治療提供確鑿、有效的證據。

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9 Staffen W，Bergmann J，Schonauer U，et al.Cerbral perfusion（HMPAO-SPECT)in patients with depression with cognitive impairment versus those with mild cognitive impairment and dementia of Alzheimerˊs type：a semiquantitative and automated evalution.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2009，36（5)：801-810.

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Association between the severity of cognitive dysfunction in A lzheimer's disease and cerebral blood flow in the frontal lobe，temporal lobe，basal ganglia and hippocampus

Fu Hongmei，Qu Zhengwan，Tang Zhen，Chen Meidi，Shi Linghua，Chen Feng，Jiang Qi，Zhu Lina，Cai Zhengyi.Pudong New District Mental Health Centre，Shanghai，200124

Background：The degree of cognitive dysfunction in Alzheimer's disease（AD)may be related to region-specific alterations in cerebral blood flow.M ethods：Sixty patients with AD randomly selected from a psychiatric outpatient department and 30 randomly selected healthy elderly community controls were administered the Mini-Mental State Exam（MMSE)and the Wechsler Memory Scale（WMS).The AD subjects were classified as mild，moderate or severe based on the results of the Clinical Dementia Rating scale. All subjects underwent a perfusion CT scan to assess blood perfusion in brain regions of interest.Results：There were significant differences between the three AD groups and the normal controls in the mean MMSE scores and in the scores for long-term memory，short-term memory and immediate memory.The cerebral blood volume in the four groups of subjects were significantly different in the right frontal lobe，right temporal lobe，and left basal ganglia.The cerebral blood volume was significantly higher in the moderately demented group than in the mildly demented group and the control group.The cerebral blood volume in the severely demented group was not statistically different from that in the other three groups.Stepwise multiple regression identified a positive correlation between cognitive functioning and the cerebral blood volume in the left hippocampus and in the right basal ganglia.Conclusions：Changes in the cerebral blood volume in different regions of the brain are associated with the severity of the cognitive dysfunction in AD.

Alzheimer disease Cognitive function Tomography x-ray computer

2010-08-10)

（本文編輯：武春艷)

上海市浦東新區社會發展局衛生科技項目（PW2007A-19)

上海市浦東新區精神衛生中心200124。通信作者：傅紅梅，電子信箱fuhmhy@126.com