奎寧的全合成

榮國斌 秦川

(華東理工大學化學系 上海200237)

知識介紹

奎寧的全合成

榮國斌 秦川

(華東理工大學化學系 上海200237)

介紹治療瘧疾的特效藥奎寧150年的全合成史和長達90年的與奎寧合成相關疑案的最終解答。

1630年代，秘魯的西班牙傳教士發現當地居民使用他們稱為quina樹的樹皮能有效地處理發燒等癥狀。在用其治愈了西班牙總督夫人Chinchon(cincona alkaloids(金雞納堿)一詞可能來源于此)的疾病后，quina樹皮粉的神奇功效開始引人注目并以“耶穌粉”(Jusuit’s powder)的名稱漸漸為歐洲上層社會所知。但因其價格昂貴，很少有人能夠使用。此后，瘧疾這一疾病逐步為人所知，發燒實際上是瘧疾病的一種主要癥狀。當亞洲成為西方殖民主義勢力侵入的一個重要地區時，亞洲，尤其是東南亞頻發并流傳的瘧疾成為殖民擴張的一個嚴重障礙。

19世紀初，人們已經知道quina樹皮粉可用來治療瘧疾。1820年，quina樹皮粉中所含的奎寧(1)被分離純化并被證實是治療瘧疾的有奇效的藥物，奎寧的分子式(C20H24N2O2)也在1854年得到確定。但奎寧來源有限，僅存在于南美和東南亞等地區的茜草科cincona、remijia和cuprea屬植物中，遠遠不能滿足民間治病所需。據統計，在美國南北戰爭(1861～1865)期間，南方地區因瘧疾而死的戰士比戰傷而亡的人還多。

1 150年的奎寧合成史

1850年代，有人出資懸賞奎寧的成功合成，賞金高達4000法郎。當時的有機合成已開始嶄露頭角，化學家也掌握了加熱、結晶、萃取、蒸餾等技術手段。1856年，在位于倫敦剛成立不久的皇家化學院(Royal College of Chemistry)任主任的Hofmann AW根據奎寧的分子式組成要求他的學生Perkin嘗試從兩分子N-烯丙基甲苯胺(2)出發，加上3個氧原子再脫去一分子水來合成奎寧(圖1)。從反應前后原子數的平衡來看，這似乎是可行的。

圖1 Perkin合成奎寧的路線

但上述反應在化學上是不合理的。實際形成的產物是難以處理的棕紅色沉淀。Perkin并不灰心，他努力嘗試各種反應條件并改變原料。當從苯胺出發時，用乙醇萃取反應形成的黑色固體后得到了很易讓棉纖維著色的亮紫色溶液，該溶液濃縮后形成了美麗的晶體。Perkin將該晶體命名為苯胺紫(mauvein，3，圖2)，由此開創了近代染料化學和煤焦油工業。后人發現，Perkin所用的苯胺原料不純，混有鄰-和對-甲基苯胺雜質，而正是這些雜質的存在才生成了苯胺紫，苯胺紫也同樣是一個混合物而非單一的化合物［1］。

圖2 苯胺紫的結構

圖3 奎寧經硫酸水溶液加熱處理生成奎尼辛的過程

法國科學家巴斯德(Pasteur L)在進行對映異構體酒石酸的拆分研究中也探索過用奎寧(堿)作為拆分劑的工作。他發現，奎寧用硫酸水溶液加熱處理后可生成現在稱為奎尼辛(quinotoxin，4)的化合物。當時奎寧的結構尚屬未知，但現在我們可以從機理上分析這個反應過程(圖3)。

基于巴斯德1853年發現的這個降解反應，德國化學家Rabe P在1908年給出了奎寧的正確構造，從而使化學界能得以理性地開始合成奎寧的設計。從巴斯德的工作中得到啟示，Rabe認為可從奎尼辛來合成奎寧。他先將奎尼辛中哌啶環上的氮溴化，形成的溴化物脫溴化氫得到5，5上的C(8)位會發生對映異構化，故5是一個非對映異構體的混合物，還原后就生成了奎寧(圖4)。

當時奎寧分子的立體化學并不清楚，也無構象分析等概念，上述反應即使從對映純的4出發，仍因生成C(8)和C(9)兩個新的立體源中心而會形成4個立體異構體產物(1a，1b，1c，1d，圖5)，其中只有1b是天然產物(－)-奎寧。

Rabe于1918年發表論文報道了上述成果，并表示最后一步在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉的還原是頗令人滿意的新方法且帶有普遍意義。但他在論文中并未描述鋁粉的來源和性狀，也無實驗過程。在稍后于1932年發表的另一篇附有實驗過程的論文中，他又提到用該還原法可還原5的類似物6，但仍未涉及奎寧(圖6)。

圖4 Rabe從奎尼辛合成奎寧的路線

1943年，Prelog V發現4的分解產物高部奎寧(homomeroquinine，7，圖7)可以再轉變為4［2］，這一發現為建立奎寧的合成路線奠定了基礎。有機化學家Woodward少年時就對奎寧的制備產生興趣，據說曾自行嘗試設計合成路線并由此而迷戀上有機化學這一學科。1944年，Woodward和后來也是卡賓化學開拓者之一的Doering一起從間羥基苯甲醛出發，經多步反應，終于得到了立體構型得以確認的重要中間體化合物8，8和9經Dieckmann縮合后可轉化生成4(圖8)［3］。由于Rabe已經闡明從4可以得到奎寧，故Woodward和Doering完成的這一工作被認為是人類第一次實現了奎寧形式上的全合成(formal total synthesis)，其意義非常深遠，影響極大，被化學界譽為近代有機合成的一大里程碑式的成果，同時也受到了一般民眾和媒體的普遍贊賞。當時美國的《時代》和《新聞周刊》等重要媒體都對此作了報道。

圖5 從奎尼辛出發生成的4個立體異構體產物

圖6 Rabe在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉還原6

圖7 高部奎寧(7)的結構

圖8 W oodward和Doering合成奎尼辛的路線

瑞士Hoffmann-La Roche公司的Uskokovic于20世紀70年代采用相似的合成策略，從不同原料出發得到了脫氧奎寧(deoxyquinine，10)，然后再氧化也得到了奎寧。由于發生在C(9)上的這一步氧化反應是可以立體控制的，因而使奎寧的立體選擇性合成成為可能(圖9)［4］。

圖9 Stork合成脫氧奎寧的路線

在21世紀來臨前夕，美國哥倫比亞大學的Stork小組通過控制C(8)位的立體化學，真正實現了奎寧立體選擇性的全合成［5］。

Jacobsen小組則于2004年利用他們自己開發的不對稱催化反應創造了一個全新的立體選擇性不對稱合成奎寧的路線(圖10)。其中，關鍵中間體產物11經Sharpless不對稱雙羥化反應后，不僅得到了奎寧，同時還生成了C(9)位上的對映體，即金雞納堿屬的另一個天然產物奎尼定(quinidine，2)［6］。

圖10 Jacobsen合成奎寧的路線

Jacobsen小組的這一工作從全合成的角度來看是非常有意義的，它充分反映出現代有機合成化學家開發、利用不對稱合成反應和掌控并實現設計路線的能力。奎寧分子并不大，結構也不甚復雜，但因有4個手性中心而在立體化學上給合成帶來一定難度。相較于其他許多結構更復雜的天然產物往往在得到結構的幾年時間里就能實現全合成來看，奎寧在分子式被確認后過了150年才完成全合成工作似乎有些費解。這可能與以往總是以得到奎尼辛(4)這條路線出發的合成策略難以進行不對稱合成反應有關。這也說明，即使是在一些熟悉的天然產物研究中還是有不少工作是可以做的，更有效的新穎的合成方法和策略在全合成中會發揮出更大的作用［7］。

2 90年疑案的解決

Woodward和Doering的工作完成了奎尼辛(4)的合成，但他們并沒有重現Rabe從4到奎寧的實驗，因此又留下了問號。因Rabe本人并沒有發表過詳盡的實驗過程，僅提及有12%的產率。憑當時的實驗手段，他真能從4個立體異構體中分離出奎寧產物嗎?因此，一直有人質疑Woodward和Doering的工作是否真正實現了奎寧的形式全合成。Stork在當時就寫信給Woodward和Doering，對此提出疑問，但未收到答復。兩年后，Stork開始了自己的合成設計并于55年后(79歲時)完成了宿愿。他在2001年發表的論文中再次提到這個埋藏于心中達半個世紀之久的疑問，由于此疑問牽涉到最偉大的合成化學家早期最富創造性的標志性工作究竟是否完成過這一歷史性事件，故引起了不小的反響。Uskokovic也曾重復過Rabe的實驗，發現用鋁粉還原這一步結束后僅能檢測到痕量的奎寧產物。但用DIBAL(iPr2AlH)作還原劑可有33%的產率，這一結果更加深了人們心中的疑惑。極富權威性的化學刊物Angew Chem Int Ed曾就此議題兩次刊發文章進行討論［8］。Doering在2005年表示，他們確實沒有作過4到奎寧的實驗，但仍認為Rabe的工作是可信的。

美國科羅拉多大學的Williams決定對Rabe從4到奎寧的3步實驗再作一些詳盡的考察。他認為，Rabe和Uskokovic所處時代不同，所用的鋁粉的品質和純度也都不一定相同。通過實驗他發現，4和NaOBr反應后得到的溴化產物非常不穩定，需立即用EtOH/EtONa處理，當得到的一對非對映異構體混合物(5)用從Aldrich公司新購得的鋁粉進行還原反應后的確只能檢測到痕量的奎寧產物。但采用不同來源的鋁粉在同樣條件下再反應，確實可有16%的產率生成奎寧;在最初不起作用的鋁粉中混有少量Al2O3后或將純凈的鋁粉通氧氣72小時再反應也有13%～14%的產率生成奎寧，該產率接近Rabe所作的報道。為此，Williams認為，鋁粉的生產在不同時期和不同的國家地區是不一樣的，當初Rabe所用的鋁粉并不純凈，很可能是沾污了Al2O3或保存不當而被氧化了，但正是這類鋁粉適宜于所進行的還原反應，所以Rabe的報道是可信的。為了解答當時并沒有使用過諸如層析等現代分離技術手段卻實現了4個立體異構體的分離并得到與現在一樣產率的疑問，Williams讓他的學生Smith完全按照20世紀40年代的實驗條件作分離工作，經反復摸索各種條件后確認奎寧的酒石酸鹽是可以與其他立體異構體分離的，并能得到純的(－)-奎寧。所有這三步反應和分離工作再經另外兩個實驗者的重復工作得以確認。該結果于2008年在Angew Chem Int Ed上發表并獻給Doering教授以祝賀他的90華誕［9］。

Williams的工作了斷了一段長達90年的疑惑，用科學的實驗確認了Rabe的反應及Woodwar和Doering完成的第一次形式全合成奎寧的工作。Nature和Chem Eng News等雜志都作了介紹，認為解決了有機合成史上一個最令人困惑的疑案。Stork也肯定了Williams的出色工作，同時仍表示Woodward和Doering在當初沒有能處理這一問題總是有點遺憾。也有人對此有不同看法，他們認為，得到社會資助的科學家不應糾纏于幾十年前的工作真偽問題;投身于當代的創新性事業，適應時代的要求而不斷取得新的成果才是更重要的。實際上，Williams的這一工作不僅澄清了事實，對加深Meerwein-Poundorf還原反應機理的了解也是很有益處的。

有機合成始終充滿了活力和魅力，不斷為人類提供所需的物質產品。當Perkin、Prelog、Woodward、Doering和Stork等涉足奎寧的合成時，他們分別只有18歲、24歲、27歲、26歲和22歲，正是風華正茂時期。有機合成也確實為所有立志于科學事業的年輕人提供了充分發揮聰明才智并能大展宏圖而有所成就的舞臺。

由世界衛生組織(WHO)批準并推薦使用，現在治療瘧疾的特效藥物是我國的科研人員對天然產物青蒿素(12)加以修飾后研制成功的蒿甲醚(13)和青蒿琥酯(14)及后兩者的復方(圖11)。它們是首批國際公認的中國首創藥物，療效明顯，副作用和抗藥性都很小，是比奎寧更理想的抗瘧藥［10］。

圖11 青蒿素(12)、蒿甲醚(13)和青蒿琥酯(14)的結構

［1］ Appendino G，Zanardi F，Casiraghi G.Chemtracts:Org Chem，2002，15:175

［2］ Prostenik M，Prelog V.Helv Chim Acta，1943，26:1965

［3］ Woodward R B，Von Doering W E.JAm Chem Soc，1945，67:860

［4］ Gutzwiller J，Uskokovic M R.JAm Chem Soc，1978，100:576

［5］ Stork G，Niu D，Fujimoto A，et al.JAm Chem Soc，2001，123:3239

［6］ Raheem IT，Goodman SN，Jacobsen E N.JAm Chem Soc，2004，126:3706

［7］ 楊素華.赤峰學院學報(自然科學版)，2008，24(1):51

［8］ Seeman J I.Angew Chem Int Ed，2007，46:1378

［9］ Smith A C，Williams R M.Angew Chem Int Ed，2008，47:1736

［10］ 吳錦明，李英.有機化學，2008，28:1993