(S)-脯氨酸催化的對硝基苯甲醛和丙酮的Aldol縮合反應
——推薦一個高年級本科生科研訓練實驗

李志銘 王全瑞

(復旦大學化學系 上海200433)

化學實驗

(S)-脯氨酸催化的對硝基苯甲醛和丙酮的Aldol縮合反應
——推薦一個高年級本科生科研訓練實驗

李志銘 王全瑞

(復旦大學化學系 上海200433)

介紹了一個以(S)－脯氨酸為有機小分子催化劑的不對稱交叉aldol縮合反應實驗。在(S)－脯氨酸催化下，對硝基苯甲醛和丙酮發生aldol縮合反應，生成具有光學活性的β－羥基酮產物，并通過譜學方法和比旋光度的測定進行表征。討論了該實驗在高年級本科生科研訓練教學工作中的實踐效果。

本科生科研訓練計劃是本科教學改革的一項重要舉措，其目的是依托現有的教學和科研資源，為高年級本科生提供科研訓練和盡早接觸學科前沿的機會。我們結合自身的科研工作和有機化學學科發展的動向，在為三年級本科生開設的科研訓練實驗中，選取了有機小分子催化中常用催化劑(S)－脯氨酸催化的一個分子間aldol縮合反應，以期讓學生了解簡單的有機分子作為催化劑在不對稱有機合成中的應用。通過具體的實驗，既可以培養學生有機化學實驗操作技能，又能以這些實驗內容為載體，對學生進行潛移默化的綠色化學教育。實驗內容取材于近年所發表的文獻，內容具有新穎性。

1 實驗原理

Aldol縮合反應是形成C—C鍵的最重要的方法之一，其不對稱催化反應已受到有機化學家的廣泛關注。由于有機小分子催化劑便宜易得，毒性小，日益受到重視。特別是2000年前后，德國的Benjamin List教授通過一系列研究工作，向人們展示了不對稱有機催化的前景。在他的研究中，以脯氨酸催化的不對稱aldol反應可以得到96% 以上的對映選擇性產物。而在此之前，一般認為這樣高的對映選擇性只有在不對稱金屬有機催化或酶催化體系中才能得到。因此，自2000年以來，該領域發展極其迅速，成果顯著。本文介紹的實驗是(S)－脯氨酸催化下對硝基苯甲醛與丙酮的aldol縮合反應，產物為具有光學活性的β－羥基酮。反應式為:

該反應的多步反應機理(圖1)已經被密度泛函理論計算驗證［1］。反應過程中，丙酮首先與(S)－脯氨酸形成一個烯胺中間體。反應的光學選擇性可用圖1所示的椅式過渡態(TS)來解釋［2］。其中烯胺上的氮原子和芳醛羰基的氧原子共用羧基上羥基的氫原子，分別形成氫鍵。對醛進攻的面選擇性受(S)－脯氨酸中羧基的控制，Ar基團位于六元環椅式過渡態的平伏鍵位置，烯胺從醛的re－面進攻，從而使其達到手性誘導的目的。

圖1 (S)-脯氨酸催化的不對稱交叉aldol縮合反應的烯胺機理

2 試劑及儀器

試劑及溶劑:對硝基苯甲醛、丙酮、二甲亞砜、丙酮、(S)－脯氨酸、乙酸乙酯、氯化銨、無水硫酸鎂、石油醚、硅膠，均為分析純，未經進一步處理。

儀器:核磁共振譜由Bruker AMX－400型核磁共振儀測定;EI－MS由HP－5989A型質譜儀測定;比旋光度由RUDOLPH AP IV－589型旋光儀測定。

3 操作步驟［3］

將151mg對硝基苯甲醛(1.0mmol)加入到10mL無水二甲亞砜和丙酮的混合溶液(體積比為4:1)或10mL丙酮中，再加入23mg(0.2mmol)(S)－脯氨酸。反應混合液在室溫攪拌約3h，其間用TLC跟蹤反應，原料基本消失后，用飽和氯化銨溶液處理，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取3次，每次用10mL乙酸乙酯。合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產物用快速柱層析分離提純(硅膠，石油醚/乙酸乙酯)，得產物約135mg，產率64%(平均值)。產物用旋光儀測定比旋光值，并與文獻值［4］(［α］=+66.2°(c=0.5，CHCl3)，ee:99%)比較，計算出ee值。ee值為69%(平均值)。

4 產物表征數據［3-4］

(4R)－4－(4'－硝基苯基)－4－羥基－2－丁酮:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J=8.7Hz，2H)，7.55(d，J=8.7Hz，2H)，5.28～5.26(m，1H)，3.64(d，J=3.2Hz，1H)，2.87～2.85(m， 2H)，2.23(s，3H)。［α］=+46.0°(c=0.5，CHCl3);MS(EI):209(M+)。

5 注釋

(1)市售二甲亞砜(DMSO)通常含有約1%的水分，用前需經無水處理。具體方法如下:向500g DMSO中加入5g CaH2，加熱回流4h，然后在N2保護下減壓蒸餾，收集64～65℃/533Pa的餾分。或者先減壓蒸餾，然后用4?分子篩干燥備用。注意蒸餾溫度不能過高，一般不超過90℃，否則會發生歧化反應生成二甲砜和二甲硫醚。在操作時應注意，DMSO與氫化鈉、高碘酸或高氯酸鎂混合時，可能發生爆炸。操作必須在通風櫥中進行。

(2)丙酮需進行干燥處理。無水丙酮的制備方法如下:加入P2O5(10g/L)預干燥2h，然后常壓蒸餾，收集55～56℃餾分。

6 思考題

(1)如將催化劑改為(R)－脯氨酸，請預測產物構型并解釋。(2)當前比較常用的有機小分子催化劑還有哪些?

(3)請查閱文獻［5－7］后總結脯氨酸還能催化哪些類型的反應?

(4)手性高效液相色譜(HPLC)可以測定具有光學活性有機化合物的光學純度，請簡述其原理和方法。

7 討論

實驗中由于原料對硝基苯甲醛及產物在紫外燈下顯色明顯，且極性相差較大，利用薄板層析跟蹤反應過程、了解反應進程比較容易，非常適合作為本科學生實驗。產物的提純利用快速柱層析，這種操作在有機實驗室中經常用到，因此該項操作訓練是很有必要的。另外，該實驗是微型實驗，學生可以通過實驗學習微型和半微型的有機化學實驗技術，而且還可以使學生進一步了解無水溶劑的制備過程以及減壓蒸餾操作，并加強對旋光性的了解，熟悉通過溶液的比旋光度計算產物的光學純度。整個實驗需要一天時間，學生可以在規定的時間內靈活安排。

在實驗前和實驗后，我們要求學生認真閱讀指定的文獻，從而對有機小分子催化的機理和應用有一定的了解。通過該科研訓練實驗，學生都能夠在教師的指導下查閱資料、設計實驗細節并完成實驗，寫出具有個人見解的實驗報告。

該實驗已經在我校化學系本科三年級中開設，學生人數為14人，實驗結果為:產率60%～70%，平均產率64%;ee值68%～75%，平均為69%。

［1］ Rankin K N，Gauld JW，Boyd R J.JPhys Chem A，2002，106:5155

［2］ List B.Tetrahedron，2002，58:5573

［3］ Sakthivel K，NotzW，Bui T，et al.JAm Chem Soc，2001，123:5260

［4］ Tang Z，Yang Z，Chen X，et al.JAm Chem Soc，2005，127:9285

［5］ Dalko P I，Moisan L.Angew Chem Int Ed，2004，43:5138

［6］ Gaunt M J，Johansson C C C，McNally A，et al.Drug Discovery Today，2007，12:8

［7］ Mukheryee S，Yang JW，Hoffmann S，et al.Chem Rev，2007，107:5471