長壽夢想的“天梯”

2009年的諾貝爾生理學或醫學獎，讓端粒和端粒酶成了生物科學史上的“明星分子”。瑞典皇家卡羅林斯卡醫學院宣布，將年度諾貝爾生理學或醫學獎授予伊麗莎白·布萊克本、卡羅爾-格雷德和杰克·紹斯塔克，以表彰他們在端粒和端粒酶領域作出的貢獻(圖1)。

認識端粒和端粒酶

漢代大文學家司馬遷說過：人固有一死，或重于泰山，或輕于鴻毛。所謂生死交替，生生不息，本來就是大自然的正常規律。但人類作為萬物之靈長，自有與飛禽走獸不同的特質，總要把生老之謎弄出個所以然來，追逐長生不老的夢想。端粒和端粒酶的發現，似乎使人類找到了實現這一夢想的“天梯”，或許在不久的將來，人類果真可以仙福永享，壽與天齊!

端粒最早是由赫爾曼·繆勒(1946年的諾貝爾生理或醫學獎獲得者)命名的。20世紀30年代，繆勒發現被x射線打斷的果蠅染色體末端極不穩定，提出染色體末端結構可能是為了維持染色體結構的穩定性和完整性，并將希臘文末端“telo”和部分“meros”合成新詞“telomere”，命名為端粒。遺傳學家芭芭拉·麥克林托克女士(1983年諾貝爾生理或醫學獎獲得者)在40年代研究玉米染色體時也提出，斷裂的染色體末端處經常發生粘連或融合，而末端未斷裂的染色體不會發生這種情況。但當時尚不能解釋染色體末端的作用機制。

直到1978年，美國科學家伊麗莎白·布萊克本及其同事發現，不同種屬的端粒序列極其相似，均由富含G和T的簡單序列重復而成。這些重復的簡單序列與結合在其上的蛋白質，構成了生物染色體的“末端保護帽”——端粒(圖2)。它保護染色體DNA免受外界因素的影響，同時將基因組包裹在內，防止了遺傳信息的丟失，維護了染色體結構和功能的完整性。形象地說，將染色體比喻成鞋帶，端粒就好比鞋帶兩端的塑料套，保護鞋帶(染色體)不受磨損(缺失)。

端粒還有一個重要的結構規律，即在復制起始處需要有一定長度的RNA作為引物；復制完成后，引物被切除。這樣，染色體DNA的末端就隨著細胞分裂而不斷縮短。然而天無絕人之路，科學家在動物的細胞提取液中發現了一種酶活性成分，能往染色體末端添加重復序列，這種活性成分就是端粒酶。

端粒酶主要包括RNA、催化亞基和端粒酶相關蛋白3個部分，具有逆轉錄酶活性，能以自身RNA為模板合成端粒DNA。

端粒與衰老和疾病

有個生物學概念：Hayflick界限，即正常體細胞在體外培養過程中，都有一定的壽命界限；它們的增殖能力達到這一界限時，即會啟動“程序性細胞死亡”。聯系細胞衰老和染色體端粒，Olovnikov等人認為，隨著細胞的分裂，端粒逐漸變短，當其縮短到一定程度，細胞就走向了衰老。

隨后，端粒作為“生物鐘”控制著細胞的分裂次數這一觀點，逐漸為大多數科學家所認同。即細胞每分裂一次，端粒就縮短一些。縮短到一定的“臨界值”，端粒長度不能維持細胞分裂了，細胞就會停止分裂，生物體便走向了衰亡。

有人可能會質疑，端粒酶不是可以產生端粒嗎?不錯的。但是，事實不如我們想像的那樣完美。以人體細胞為例，其細胞中的端粒酶合成端粒是在胚胎期完成的，胚胎發育之后，端粒酶的活性在大多數體細胞中就消失了；只有在延續人類生殖的生殖細胞和其他幾種細胞，比如造血干細胞中，端粒酶才有活性。所以，人體大多數體細胞還是受端粒這一“生命時鐘”控制的。

進一步研究端粒與疾病的關系，也驗證了端粒和細胞壽命的關系。例如，許多阿爾茨海默病(老年癡呆癥的一種)、癌癥、先天性再生障礙性貧血等的患者，細胞端粒長度都有一定的變化。阿爾茨海默病患者的神經細胞發生退行性變化且細胞壽命縮短，同時可發現其海馬神經元中端粒長度有明顯縮短。癌癥則正好相反，在多數癌細胞中，端粒酶活性異常增強，使端粒長度得以保持或延長，于是，癌細胞就得到了“永生”，不受控制地惡性生長。

端粒和端粒酶使我們對癌癥有了新的認識。目前，人們已經從多個方面來抑制癌癥細胞端粒酶活性，如阻斷端粒酶RNA模板作用，抑制端粒酶催化亞基功能，等，以期找到一種從根本上治療癌癥的新途徑。

結語

所謂生死有命，如能健康工作五十年，不以香煙為癮，不以醇酒為伴，生活規律，適可而止，壽終正寢。亦不失為一種處世的泰然。想當今肺癌高發，酒精肝橫行，正是人類生活不節制所致惡果，如不加限制，珍愛生命，哪怕是神仙也救不了你。

端粒和端粒酶的發現，對生命科學發展做出的巨大貢獻，是其為生命細胞引進了時間參數，解釋了細胞壽命的界限，讓人們從根本上認識了一些疾病的機理，并為治療和診斷疾病提供了新的方法。相信隨著科技發展，許多生命科學的未解之謎終會為智慧的人們所認識。而隨著生命科學的發展，人類的壽命會得以延長，人類必將更加長壽、健康和快樂!