阿托伐他汀對單純收縮期高血壓患者血管內皮功能的影響

王 驕,梅 霞

(重慶市中山醫院心內科 400013)

老年單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension,ISH)占老年高血壓人群半數以上,是人群中最常見的高血壓亞型,以收縮壓增高和舒張壓降低伴隨脈壓差增大為特征[1]。目前,ISH的發生機制尚不十分清楚,多數人認為其與大動脈結構本身有關,即管壁硬化和彈性降低;而是否與血管內皮功能相關目前尚不清楚[2]。高血壓患者多伴隨各種血脂代謝異常,并證實高脂血癥可加重高血壓患者的內皮功能障礙,參與動脈粥樣硬化發生、發展。他汀類藥物除具有調脂作用外,還有抗炎等作用。本研究通過對ISH患者服用阿托伐他汀的療效觀察,探討他汀類調脂藥對ISH患者血壓和血管內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選患者來源于2007年9月至2009年12月期間本院門診或住院的ISH患者,所有病例均符合JNC7和2005年中國高血壓防治指南的標準,ISH定義為收縮壓(SBP)≥140 mm Hg,且舒張壓(DBP)＜90 mm Hg。高血脂診斷標準:總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L,和(或)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.1 mmol/L。排除標準:繼發性高血壓、急性感染、炎癥性疾病、糖尿病、結締組織病、射血分數小于40%的心力衰竭患者、惡性腫瘤等疾病,以及最近2周服用過降血脂藥物、腎功能衰竭的患者,近期有急性心肌梗死和使用影響免疫活性藥物的患者。共入選ISH合并高脂血癥患者60例,平均年齡(66.9±6.4)歲,隨機分為阿托伐他汀10 mg組(A組)和20 mg組(B組)(商品名阿樂,由北京嘉林藥業股份有限公司生產),各30例。另外入選 ISH 患者(即 C組,血脂正常)30例,按照性別、年齡及血壓水平與阿托伐他汀10 mg組匹配,使兩組在體質量指數、吸煙等方面差異無統計學意義。所有參加者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 各組患者睡前服用阿托伐他汀(A組10 mg,B組 20 mg,C組 10 mg),1次/晚,治療12周。3組均給予培哚普利加氨氯地平作為降壓基礎治療,必要時加用噻嗪類利尿劑。

1.3 指標檢測

1.3.1 標本采集及生化指標檢測 所有血液樣本均在患者治療前第1天和治療后12周采集,采血前24 h禁酒及高脂飲食,不做劇烈運動。血液樣本在清晨空腹狀態下抽取,離心5 min分離出血清,放-50℃保存,分批測定。ET-1采用放射免疫法測定,試劑盒由北京東亞免疫技術研究所提供;NO采用硝酸還原法測定(試劑盒購自上海晶美生物工程有限公司);血脂濃度采用全自動生化分析儀測定,根據Friedewald公式求出LDL-C。

1.3.2 肱動脈血管內皮功能檢測 檢查在安靜的溫控條件下進行。采用PHILIPS iE33型彩色頻譜多普勒超聲診斷儀,探頭頻率為 8～10 MHz,參照 Celermajer等[3]研究方法分別測定基礎肱動脈內徑(D0)和血流速度(V0),及反應性充血后的肱動脈內徑(D1)和血流速度(V1)。以上操作均由固定人員實施,且對患者的臨床狀況及用藥情況皆不知情。反應性充血時肱動脈內徑變化率(FMD)=[(D1-D0)/D0]×100%,該參數代表肱動脈內皮依賴性舒張功能,FMD越大舒張功能越好。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件進行統計分析,計量資料采用±s表示,配對和非配對資料 t檢驗,兩組以上數據比較采用ANOVA方法,各因素間相關分析采用線性相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征 入選患者的臨床特征如表1,各組患者在性別、年齡、體質量指數、吸煙、血壓等方面差異均無統計學意義;各組患者降壓藥物的使用差異無統計學意義(包括鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑等),且所有入選患者在檢查前后均未服用硝酸酯類藥物。合并高脂血癥的A組和B組血壓、血脂、基礎FMD、NO和ET-1等方面差異無統計學意義。

2.2 治療前、后患者的血脂和血壓變化 治療12周后,各組患者的LDL-C和TG水平均明顯降低,A組和B組LDL-C分別降低18.7%和22.4%;TG分別降低14.8%和19.2%(P＜0.05)。治療12周后各組患者收縮壓和舒張壓均顯著性降低,且與A組相比,B組和C組脈壓差改善更明顯(P＜0.05)。C組與A組和B組相比,基礎值FMD、ET-1和 NO水平差異有統計學意義;而給予他汀治療后血脂水平可進一步降低外(P＜0.05),FMD、ET-1和NO水平亦可獲得進一步改善。治療前各組收縮壓、舒張壓與脈壓差比較差異無統計學意義;治療12周后,各組收縮壓、舒張壓與脈壓差均顯著性降低;但B組與A組相比,收縮壓有進一步降低趨勢(P=0.08),而脈壓差和舒張壓兩組之間差異均無統計學意義(表2)。

2.3 他汀對血管內皮功能的影響 治療前C組與A組和B組相比,FMD、ET-1和 NO水平差異有統計學意義(P＜0.05)。治療前A組與 B組的FMD、ET-1和 NO水平差異均無統計學意義,治療12周后FMD分別增加114.7%和142.6%;ET-1分別降低16.7%和32.9%;NO分別增加86.3%和121.6%(P＜0.05)。此外,C組FMD、ET-1和NO水平于治療后均顯著性改善。

2.4 相關性分析

2.4.1 血脂水平與血管內皮功能 單因素相關分析顯示A組和B組肱動脈FMD的改善程度與患者血TC、LDL-C的基礎值無相關關系(r分別為0.08,0.29;-0.22,0.08,P＞0.05);與TC和LDL-C的降低程度無關(r分別為-0.18,0.21;-0.29,0.35,均有 P＞0.05)。A組和 B組NO改善水平與患者TC、LDL-C的基礎值無相關關系(r分別為0.02,0.17;-0.05,0.01,P＞0.05);與TC和LDL-C的降低程度無關(r分別為-0.18,0.21;0.11,0.18,P＞0.05)。此外,ET-1的改善程度亦與TC、LDL-C的基礎值和降低程度不相關。

2.4.2 FMD與ET-1和NO 單因素相關分析提示A組和B組肱動脈FM D的改善程度與NO增高和ET-1降低水平密切相關(r分別為 0.495,-0.495;0.575,-0.475,P＜0.05)。

表1 各組患者基線特征比較

表2 3組治療前、后血壓的變化(mm Hg ±s,n=30)

表2 3組治療前、后血壓的變化(mm Hg ±s,n=30)

各組治療前后SBP、DBP和PP均顯著性降低,P＜0.05;治療后A 、B兩組SBP比較,*:P=0.08;治療后A 、C兩組SBP比較,#:P=0.003;治療后A 、C兩組PP比較,△:P=0.042。

組別SBP治療前 治療后DBP治療前 治療后PP治療前 治療后A 組 157.4±11.7 141.2±13.3 73.9±11.2 69.0±9.7 83.5±6.9 72.2±10.1 B組 158.0±12.7 136.8±14.3* 74.9±14.5 69.8±13.8 83.0±8.4 67.9±12.4 C組 156.9±12.6 134.3±15.7# 74.5±12.3 69.7±9.7 82.4±7.2 65.6±13.7△

3 討 論

高血壓和高脂血癥是動脈粥樣硬化的重要危險因素,二者均可導致血管內皮功能失調,而后者本身可導致動脈彈性降低和血壓進展。基礎研究提示,他汀類藥物除了調脂作用外,還具有抗氧化、抗炎和改善血管內皮功能等作用[4]。

NO由內皮細胞的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)調節,是最重要的舒血管活性物質之一;ET-1則是由內皮細胞分泌的最重要縮血管活性物質之一[5];他汀類藥物的多效性不僅體現在抑制HMG-CoA還原酶而降低LDL-C和TC,還可增強NOS活性和mRNA NOS轉錄而增高內皮細胞NO水平,也可能通過抑制類異戊二烯的生成而阻斷Rho/Rho激酶信號通路(Rho、Ras等小G蛋白分子其功能發揮依賴類異戊二烯的生成),導致NO合成增加[6-7]。本研究表明阿托伐他汀能夠顯著降低LDL-C和TC水平,并且呈劑量依賴性,對血脂正常的ISH患者仍可進一步降低。更為重要的是,阿托伐他汀呈劑量依賴性的顯著升高NO水平,并降低ET-1水平,顯著改善血管內皮功能。FMD是目前檢測內皮功能穩定性和重復性最好的指標之一,FMD也是重要的心血管危險因素和心血管事件發生的重要標志[8],與莫新玲等[9]的研究一致。研究表明,阿托伐他汀呈劑量依賴性的顯著增高FMD水平,相關分析提示FMD的改善程度與NO水平增高正相關,而與ET-1水平的降低負相關,提示FMD作為反應血管內皮的功能指標,可能與他汀類藥物升高NO和降低ET-1水平相關。與國內王偉華等[10]的研究不同,本研究相關分析提示,FM D的改善程度與患者血TC、LDL-C的基礎值不相關;與TC和LDL-C的降低程度也不相關;而且NO和ET-1水平的改善程度與血TC、LDL-C的基礎值和 TC、LDL-C的降低程度均不相關,從另一個側面證明了阿托伐他汀改善血管內皮功能獨立于其降脂作用,體現了他汀類藥物多效性的特點。

高血壓和高脂血癥均可致其內皮功能失調,本研究證實在ISH患者中,合并高脂血癥的ISH患者其NO和FMD水平更低,而ET-1水平增高。盡管目前一些研究認為他汀類藥物具有一定的降壓作用[11]。研究表明ISH合并高脂血癥患者給予大劑量阿托伐他汀治療12周后收縮壓有降低趨勢(P=0.08),但脈壓差和舒張壓兩組之間差異均無統計學意義,需要進一步大樣本的嚴格對照研究探索。

內皮功能失調是動脈粥樣硬化的重要表現,也是重要的心血管危險因素。雖然本研究樣本量較小,但研究表明阿托伐他汀類降脂效果確切,其改善血管內皮功能的作用與其降脂作用不相關,對血脂正常的患者仍有進一步改善的作用,為臨床上ISH合并或不合并高脂血癥的患者他汀類藥物治療提供了依據。

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