CAG方案治療初治急性髓系白血病40例療效觀察

曲延章 韓樹林 張淑英 周 虹

齊齊哈爾醫學院第二附屬醫院血液科（161006）

近來，多數學者主張對急性髓性白血病（AML）進行強力聯合化療，以提高緩解率。但部分AML患者年齡偏大，或由骨髓增生異常綜合征進展而來，或AML亞型不同，往往對標準HA、DA方案化療不但緩解率不理想而且化療毒副反應較重。近年來，我們應用CAG方案作為部分初發AML患者的誘導緩解方案，取得較好療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2005年6月至2008年10月齊齊哈爾醫學院第二附屬醫院住院AML初治患者40例，男18例，女22例。年齡35～79（中位59）歲。其中M28例，M48例，M522例，M6 2例。治療前WBC＜4.0×109/L者35例，Hb＜100g/L者32例，PLT＜100×109/L者32例。平均骨髓原幼稚細胞為53.3%。乳酸脫氫酶（LDH）升高者19例；8例經染色體檢查，2例正常，1例為13號染色體三體，5例有復合畸形（表1）。并選擇應用DA方案化療的同期隨機住院患者40例為對照組。對照組年齡、性別、骨髓內原幼稚細胞數與CAG方案組相仿。

1.2 方法

所有患者接受CAG方案誘導治療：阿糖胞苷(Ara-C)10mg/m2，每12h皮下注射，第1～14天；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）200μg/(m2·d)，第1～14天，皮下注射，并于第1次注射Ara-C之前2h開始使用，在最后1次注射Ara-C之前12h停用，當中性粒細胞＞10×109/L時暫時減少或停用G-CSF；阿克拉霉素（Acla）14 mg/(m2·d)，第1～4天靜脈注射。CAG方案1療程為14d，如果此方案取得完全緩解（CR），或原始細胞降低指數＞50%，休息2～3周再接受第2療程治療。化療后骨髓抑制期酌情輸成分血；若骨髓增生低下，原幼稚細胞＜20%，可予G-CSF治療。

1.3 不良反應觀察

治療前、后，檢測心、肝、腎、肺功能，隔日1次外周血常規檢查，并嚴密觀察胃腸道反應、粘膜炎、脫發等現象。1.4 療效判定

急性白血病的診斷、分型和療效考核標準。依據參考文獻[1]。

2 結 果

2.1 療效

40例患者經1個療程治療后19例獲得CR（47.5%），16例達PR（40%），5例NR（12.5%），總有效率達87.5%。16例PR患者2個療程結束后13例達CR，2例死于顱內出血，1例死于敗血癥。5例NR患者更換方案。40例患者2療程CR率為80%。

2.2 不良反應

治療過程中全部患者均未出現明顯惡心，脫發和心、肝、腎及中樞神經系統功能損傷。3例患者出現口腔潰瘍，4例肺部感染，1例肛周軟組織感染。1例患者齒齦持續滲血。化療后血紅蛋白均不同程度降低；中性粒細胞（ANC）＜0.5×109/L的發生率為62.5%，平均持續5.8天；PLT＜20×109/L發生率為52.4%，平均持續6.8 天，平均輸單采血小板4個單位。

2.3 危險因素考核

2.3.1 乳酸脫氫酶（LDH）

1個療程后，LDH升高者19例患者中5例CR（26.3%），11例PR，3例NR；LDH正常者21例中有13例達CR（61.9%），6例PR，2例NR。2個療程后，LDH升高者19例患者中14例CR（73.7%），2例更換方案，3例死亡；LDH正常者21例中有18例達CR（85.7%），3例更換方案。

2.3.2 染色體

1個療程后，染色體異常者6例中2例達CR（33.3%），4例達PR；2個療程后，6例均達CR；染色體正常者2例1療程后均達CR。

2.3.3 年齡

1個療程后，＞60歲的患者19例，其中8例獲CR（42.1%），6例獲PR，5例NR者更換方案；＜60歲的患者21例，其中11例獲CR（52.4%），10例獲PR；2療程后，＞60歲的患者11例達CR（57.9%），5例更換方案，3例死亡；＜60歲的患者20例CR（95.2%）。

2.4 CAG方案與DA方案誘導治療AML療效和不良反應

CAG方案與DA方案誘導治療AML療效和不良反應，見表2。

3 討 論

1990年，Bucher等首次總結了國際上幾個大的白血病協作組10年的大樣本DA方案治療AML的療效，CR率為55%～72%，之后該方案被國際上公認為是AML的最有效的誘導緩解治療方案。隨著臨床上的廣泛應用，近年來發現對柔紅霉素耐藥的病例逐漸增多。Yamada等[2]和Saito等[3]提出CAG預激（priming）方案治療復發、難治和AML患者，取得87%和62%的CR率。2002年華東地區CAG臨床治療協作組中期總結共有101例復發難治患者入組，治療結果CR率39.6%，PR率31.7%，CAG方案的總有效率為71.3%。2003年ASH會議大會報告了幾組較大樣本中G-CSF作為預激因子應用隨機對照研究，一組240例＞55歲的AML患者，GM-CSF應用伴有較好的無病存活期（DFS）；另一組640例患者，使用G-CSF預激治療較對照組4年DFS高9%，在中危組中特別明顯（占72%的患者）。

表1 病倒資料和隨訪結果

表2 CAG方案與DA方案誘導治療AML療效和不良反應比較

根據細胞動力學理論，化療藥物對處于G0期細胞的殺傷作用差，這是化療難以根治腫瘤的癥結所在。CAG方案的特點在于這幾種藥物在細胞動力學方面的合理組成。研究表明，AML細胞有G-CSF或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等受體的表達[4]以G-CSF預激與Ara-C、Acla合用，不僅可驅使處于靜止期的AML細胞進入增殖周期，使S期細胞數量相對增加，細胞內DNA多聚酶活性增加，尤其是多聚酶α活性，而且可增強細胞內Ara-C的代謝作用，增加Ara-CTP水平，進而使DNA合成降低[5]。已知Ara-C是細胞周期特異性藥物主要作用于S期，在G-CSF存在下，Ara-C的半殺傷濃度顯著降低，白血病細胞因持久暴露于低劑量Ara-C下而優先被殺傷。現已觀察到，這種細胞毒性作用經凋亡機制實現[6-8]。Acla為蒽環類制劑，是細胞周期非特異性藥物，同Ara-C一樣在低濃度時具有誘導分化作用[9]。

我們采用CAG方案治療40例患者骨髓增生大多在正常或增高范圍，平均原幼稚細胞數達53.3%，2個療程總CR率80%，與DA方案所報道的結果相仿，中位隨訪期為19（3～34）個月，顯示了較好的長期生存。提示CAG方案不僅可以應用于老年體弱有心臟功能損害、骨髓增生低下、或復發難治的病倒，應用于骨髓增生不低而且原幼稚細胞數較高的初治患者一樣有較好的療效。而高齡、染色體異常、LDH升高對預后的影響也符合我們以往的治療經驗。所以，CAG方案同DA方案一樣可以作為一線化療方案使用，而且化療相關毒副反應較輕，臨床上有一定的推廣價值。但是對于那些外周血白細胞極度增高、骨髓增生極度活躍的初治病倒是否適用該方案尚有待今后進一步深入探討。

[1]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[S].3版. 北京:科學出版社,2007:131-134.

[2]Yamada K,Furusawa S,Saito K,et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia;a pilot study[J]. Leukemia,1995,9(1):10-14.

[3]Saito K,Nakamura Y,Aoyagi M,et al.Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor(CAG regimen) for previously treated patients with relapsed or primary resistant acute myelogenous leukemia(AML) and previously untreated elderly patients with AML,secondary AML,and refractory anemia with excess blasts in transformation[J].Int J Hematol,2000,71(3):238-244.

[4]Park LS,Waldron PE,Friend D,et al.Interleukin-3,GM-CSF and G-CSF receptor expression on cell lines and primary leukemia cells;receptor heterogeneity and relationship to growth factor responsiveness[J].Blood,1989,74(1):56-65.

[5]Wormann b,Reuter C,Zuhlsdorf M,et al.Experimental basis for the use of recombinant human granulocyte-macrophage colonystimulating factor in patients with acute myeloid leukemia[J].Semin Oncol,1994,21(6 Suppl 16):39-43.

[6]Bai A,Kojima H,Hori M,et al.Priming with G-CSF effectively enhances low-dose Ara-c induced in vivo apoptosis in myeloid leukemia cells[J].Exp Hematol,1999,27(2):259-265.

[7]Katagiri T,Miyaxawa K,Nishimaki J,et al.Combination of granulocyte colony-stimulating factor and low-dose cytosine arabinoside further enhances myeloid differentiation in leukemia cells in vitro[J]. Leuk Lymphoma,2000,39(1/2):173-184.

[8]Hasegawa Y,Bai A,Kojima H,et al.Priming effects of macrophage colony-stimulating factor on monocytic leukemia cells in combination with chemotherapy;induction of programmed cell death in vivo[J].Leuk Lymphoma,2000,36(5/6):589-593.

[9]Akashi K,Eto T,Shibuya T,et al.Aclarubicin induces differentiation of leukemia progenitors in myelodysplastic syndrome cooperating with granulocyte colony-stimulating factor[J].Leuk Res,2000,24(3):243-248.