貝那普利對慢性乙型肝炎肝纖維化干預的研究

劉廣元

湖南省龍山縣人民醫院（416800）

有10%～20%乙型肝炎呈慢性病過程，這一過程可以導致慢性肝炎、肝纖維化以至肝硬化的發生。其中肝纖維化是慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化發生的必經環節之一。由于肝硬化（失代償期）的不可逆性，使得在對慢性肝病治療的同時對肝纖維化的干預顯得尤為重要。隨著對肝纖維化發病機制的研究的深入，發現對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抑制可能是目前治療肝纖維化中較有前途的方法。湖南省龍山縣人民醫院感染科自2004年起使用貝那普利，對慢性乙型肝炎肝纖維化進行了干預，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例患者均來自湖南省龍山縣人民醫院傳染科門診及住院部2004年5月至2008年9月就診患者，采用采用隨機數字表分為兩組，其中治療組30例，男性19例，女性11例；年齡28～61歲，平均(37.79±8.60)歲；病程（3.67±2.86）年。其中對照組30例，男性16例，女性14例；年齡25～63歲，平均(38.25±10.11)歲；病程（3.81±2.20）年。 以上兩組病例一般情況經統計學處理無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

依照2000年西安會議《病毒性肝炎防治方案》診斷標準。

1.3 納入標準

未服用過肝損害藥物（抗結核藥、免疫抑制藥、抗腫瘤藥、抗甲狀腺藥）；無合并其他甲、丙、丁、戊型肝炎病毒混合感染；無飲酒嗜好，有血吸蟲感染史；排除腫瘤、甲狀腺功能亢進、結核、免疫系統疾病。

1.4 方法

1.4.1 治療方法

治療組：拉米夫定100mg，1次/d（葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準字H20030581）。貝那普利20mg，1次/d（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514）。對照組：拉米夫定100mg，1次/d。以上兩組肝功能異常者均予以護肝治療，還原性谷胱甘肽1.2g，加入5%葡萄糖液250mL，靜脈滴注，1次/d；甘草酸二銨30mL，加入5%葡萄糖液250mL，靜脈滴注，1次/d。肝功能指標正常后停止治療。以1年為一療程。

1.4.2 實驗室檢查

清晨空腹抽靜脈血查肝纖維化四項：透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、血清W型膠原(IV-C)、Ⅲ型前膠原氨基端膚 (PⅢP)，以上指標均在湖南省龍山縣人民醫院檢驗科按照臨床檢驗規程嚴格進行。

1.4.3 療效評價標準

治療前后分別進行肝纖四項指標水平比較。

1.4.4 統計學處理

2 結 果

兩組肝纖維化四項指標比較見表1。

表1 兩組肝纖維化四項指標比較

結果顯示：治療前兩組肝纖維化四項指標HA、LN、IV-C、PⅢP水平比較，差異無顯著性(P＞0.05)，具有可比性。經治療后兩組肝纖維化四項指標水平均較治療前比較降低，差異具有顯著性（P＜0.01）。治療后兩組差值比較差異也具有顯著性（P＜0.01），其中以治療組差值最大。

3 討 論

肝纖維化是肝臟遭受各種持續性損害后，肝臟內纖維結締組織異常增生的病理過程，這個過程是細胞外基質( extracellular matrix，ECM) 在肝臟內播散性過度沉積形成的，其最后可發展為肝硬化[1]。引起HF原因較多，主要包括病毒性肝炎、酒精中毒、膽汁淤積等各種疾病，但在我國主要以病毒性肝炎所致的HF為主。已有的研究表明肝纖維化、甚至早期肝硬化具有可逆性，因此，早期肝纖維化的防治研究成為近年來研究的熱點問題[2]。目前研究認為肝星狀細胞(hepatiostellatecell，HSC) 的激活是HF過程的中心環節，激活的HSC是產生大量ECM造成HF的主要細胞[3]。近年來越來越多的證據表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統，特別是血管緊張素Ⅱ和醛固酮與肝星狀細胞的活化、增殖、收縮及膠原的產生密切相關，是重要的致纖維化因子[4]。已有的臨床實驗證明，接受ACEI或AT1受體拮抗劑的患者肝硬化的發生率明顯低于未使用者[5]。貝那普利在心血管疾病已有長期的使用，其安全性已得到驗證，為此我們采用貝那普利作為干預藥物。

透明質酸(HA)是由肝星行細胞(HSC)合成，進入血循環后，到達肝臟與血竇內皮細胞的HA受體結合而進入內皮細胞，為胞質溶酶體中透明質酸酶所分解。肝臟損傷時，肝內間質細胞合成HA增加，肝竇內皮細胞受損，數量減少，使HA分解減少，從而使血清HA含量增加。多家研究報道結果顯示，HA是目前診斷代償性肝硬化最敏感的血清學標志物。層粘連蛋白(LN)是基底膜成分中的主要糖蛋白，在肝內與IV型膠原共同分布，大量沉積則引起肝竇毛細血管化。Ⅲ型前膠原氨基端膚(PⅢP)可以間接了解肝臟膠原的合成代謝狀況。PⅢP升高反映肝臟合成Ⅲ型膠原加速。可見，血清HA、LN、IV-C和PⅢP 的聯合檢測是反映肝纖維化的良好指標[6]。

乙型肝炎病毒DNA在肝細胞內復制引起肝臟病理損傷是肝纖維化形成的啟動因素，所以抗病毒治療對阻止肝纖維化的發生和發展無疑是最重要和有效的。結果顯示，經治療后單純使用拉米夫定的對照組肝纖維化四項指標水平均較治療前比較降低，差異具有顯著性（P＜0.01），得到了與目前研究相同的結論。治療組肝纖維化四項指標水平均較治療前比較降低，差異具有顯著性（P＜0.01）。治療后兩組差值比較差異也具有顯著性（P＜0.01），其中以治療組差值最大，表明貝那普利也具有抗肝纖維化的作用。其機制可能在于TGF-β1在復雜的HSC激活調節網絡及ECM產生、沉積和降解過程中發揮重要作用而ACEI明顯抑制肝纖維化肝組織TGF-β1的 mRNA表達水平，從而發揮抗纖維化的作用[7]。但肝纖維化是一個多通路、多環節、多層次的細胞信號轉導系統，同也受到復雜機體多因素的調控，所以只有多角度的干預有可能防止終末期肝病。

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