四丁基碘化銨催化合成螺[4.4]壬烷-1，6-二酮

螺[4.4]壬烷-1,6-二酮(化合物Ⅰ)分子具有C2對稱性，分子中二個螺結的五元環基本相互垂直，整個分子不易扭變，剛性很強，是制備一些手性催化劑的前體[1]。外消旋的螺二酮經過不對稱還原，可以得到光學純螺二醇,可用于合成促進迪爾斯-阿德爾反應的路易斯酸配體。用它作為手性骨架的手性配體,可用于雙鍵(C=C、C=O、C=N)的不對稱催化氫化反應以及環氧化反應、硅氫化反應和氫轉移反應等[2]。

Cram等[3]于1954年以丙二酸二乙酯為起始原料合成了外消旋化合物Ⅰ，操作過程較為復雜,產率很低，而以環戊酮-2-羧酸乙酯為原料，經過取代、脫羧、環化得到化合物Ⅰ的產率較高，其關鍵步驟是環戊酮-2-羧酸乙酯與4-溴丁酸乙酯的取代反應，需要以昂貴的KH[4,5]或是經過特殊處理的K2CO3[2]作為堿，在嚴格無水無氧條件下操作。

作者在文獻[5]的基礎上，對化合物Ⅰ的合成方法進行了改進：以廉價易得的碳酸鉀為堿、以四丁基碘化銨(TBAI)為催化劑，在溫和條件下以較高產率制備了4-(1-乙氧羰基-2-氧代環戊基)丁酸乙酯(化合物Ⅱ)。該反應不需要在低溫無水條件下進行，原料價廉易得，反應時間短,簡化了化合物Ⅰ的合成步驟。其合成路線見圖1。

圖1 螺[4.4]壬烷-1,6-二酮的合成路線

1 實驗

1.1 試劑及儀器

環戊酮-2-羧酸乙酯和4-溴丁酸乙酯經重蒸純化，其它試劑均未經處理。

Varian Unity INOVA 600型(600 MHz)核磁共振儀(氘代氯仿或DMSO為溶劑,TMS 為內標)；PE-Spectrum One型紅外光譜儀(KBr壓片)。

1.2 方法

1.2.1 4-(1-乙氧羰基-2-氧代環戊基)丁酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成

將環戊酮-2-羧酸乙酯(0.132 g,0.849 mmol)、4-溴丁酸乙酯(0.182 g，0.934 mmol)、堿(1.0 mmol)、四丁基碘化銨(摩爾分數0%～50%)、溶劑 (4.5 mL) 加入到三頸燒瓶中，加熱回流，TLC監測原料環戊酮-2-羧酸乙酯消耗完后，真空去除溶劑，加入10 mL水，分別用氯仿和無水乙醚萃取。有機相用無水Na2SO4干燥，過濾，去除溶劑。粗品經硅膠柱層析純化得無色油狀液體0.192 g，產率87%。1HNMR (CDCl3,600 MHz),δ:4.18～4.15 (q,J=7.2 Hz,2H),4.14～4.10(q,J=7.2 Hz，2H),2.55～2.39 (m,2H),2.32～2.24 (m,3H),2.02～1.91 (m,4H),1.71～1.54 (m,3H),1.26～1.24 (t,J=7.2 Hz,6H)。

1.2.2 4-(2′-環戊酮基)-1-丁酸(化合物Ⅲ)的合成[5]

在圓底燒瓶中，加入化合物Ⅱ(1.078 g，4.0 mmol)和10% HCl(32 mL)，加熱回流12 h。反應混合物用無水乙醚萃取，乙醚層再用飽和NaHCO3溶液洗滌。飽和NaHCO3層用稀鹽酸酸化至pH值≤2，再用無水乙醚萃取。有機相用無水Na2SO4干燥，過濾，去除溶劑。粗品經硅膠柱層析純化得無色油狀液體0.558 g,產率78%。

1.2.3 螺[4.4]壬烷-1,6-二酮(化合物Ⅰ)的合成[5]

在圓底燒瓶中，加入化合物Ⅲ(0.405 g，2.637 mmol)、TsOH (0.223 g，1.174 mmol)、甲苯(18 mL)， 加熱回流，用油水分離器分水，TLC監測反應完成后，加入飽和NaHCO3溶液,劇烈攪拌15 min。水相用無水乙醚萃取，合并有機層，用無水Na2SO4干燥，過濾，去除溶劑。粗品經硅膠柱層析純化得白色固體0.248 g，m.p.38.5℃(文獻值[5]m.p.38～40℃)，產率69%。IR：1746 cm-1(-C=O)。1HNMR (CDCl3,600 MHz)，δ:2.42～2.34,(m,4H),2.32～2.27 (m,2H),2.22～2.15 (m,2H),1.94～1.87 (m,2H),1.84～1.80 (m,2H)。

2 結果與討論

在以TBAI為相轉移催化劑合成化合物Ⅱ的過程中，溶劑選擇、堿、催化劑用量對產率和反應時間的影響見表1。

從表1可以看出，當以極性較小的二氯甲烷或三氯甲烷作溶劑時，在回流溫度下，反應幾乎不發生或產物成分復雜、難以分離；以極性較強的乙腈或THF作溶劑時，能夠分離得到目標產物， 且以THF作溶劑更好，此時反應時間短(4 h)，產率高(77%)。

表1 在不同反應條件下化合物Ⅱ的產率

從表1還可以看出，常用的三種堿KOH、NaOH和K2CO3相比較，以碳酸鉀為堿時，產率最高(77%)，反應時間最短。這可能是因為使用KOH、NaOH時，反應體系中OH-濃度大，更容易與4-溴丁酸乙酯反應生成副產物，導致化合物Ⅱ的產率偏低。

考慮到TBAI在反應中除作為相轉移催化劑外，還可能與4-溴丁酸乙酯反應生成4-碘丁酸乙酯，從而加快反應速度。所以，研究中首先加入較大量的TBAI(50%)；進一步研究表明，TBAI用量為15%比較好，此時不僅反應時間短(3 h)，而且產率很高，達到87%。

3 結論

改進了螺[4.4]壬烷-1，6-二酮的合成方法。以四丁基碘化銨(15%)作為相轉移催化劑、碳酸鉀(1.0 mmol)作為堿、THF作為溶劑，在環戊酮-2-羧酸乙酯和4-溴丁酸乙酯摩爾比為1∶1.1時，合成了4-(1-乙氧羰基-2-氧代環戊基)丁酸乙酯，將其進一步水解脫羧和關環反應得到了螺[4,4]壬烷-1,6-二酮，三步總產率為47%。該法條件溫和，操作簡便，不僅縮短了反應時間，而且降低了原料成本、簡化了實驗步驟。

參考文獻：

[1] Nakazaki Masao,Chikamatsu Hiroaki，Asao Masaaki.Microbial s-tereodifferentiating reduction of l,6-spiro[4.4]nonanedione,a gyrochiral diketone with two homotopic carbonyl groups[J].Journal of Organic Chemistry,1981,46(6):1147-1151.

[2] 張毅,韓曉燕,郝金庫.外消旋螺環二酮的合成工藝條件研究[J].天津化工,2006,20(1):17-19.

[3] Cram Donald J,Steinberg Howard.Synthesis and properties of derivatives of spiro[4.4]nonane[J]. J Am Chem Soc,1954,76(10):2753-2757.

[4] Nieman James A,Parvez Masood,Keay Brian A.An improved s-ynthesis and resolution of (±)-cis,cis-spiro[4.4]nonane-1,6-diol[J].Tetrahedron:Asymmetry,1993,4(9):1973-1976.

[5] Nieman James A,Keay Brian A.An efficient synthesis and resolution of (±)-cis,cis-spiro[4.4]nonane-1,6-diol[J].Synthetic Commun,1999,29(21):3829-3840.